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麻醉药物作用机制与EEG监测的进展与思考




  虽说麻醉施于大脑,大脑统领全局,但是麻醉如何作用于大脑,其机制尚不清楚,许多问题亟待解决。董海龙教授在2019浦江国际麻醉与危重病论坛期间,分享了麻醉药物作用机制与脑电图(EEG)相关的研究进展,以此启发当代青年麻醉医师对于麻醉药物作用机制的深入探索。




Part1 麻醉药物作用机制研究背景与现状



  2015年,《The Lancet》刊文:全球每年手术总量约3.2亿例;同时,中国在2019年全球最健康国家指数榜单中排名第52名,比2017年提高3名。手术量的增加、高质量手术的增加,是不争的事实。


  很显然,麻醉学科是一个到目前为止还未明确常用麻醉药物如何发挥作用的学科。麻醉药物的分子结构各不相同,但是麻醉药物发挥的作用却十分相似。近年来,专家学者对于麻醉药物作用机制的探索从未停止,麻醉药物的分子作用靶点、麻醉效应的神经环路机制、麻醉与睡眠机制间的异同、麻醉药物对神经系统影响等,都成为热点话题。


  现有的麻醉药物是否理想?换言之,我们使用的麻醉药物是否安全?麻醉科医生对药物的选择是否合理?理想的麻醉状态到底是什么?让我们带着这些问题,继续阅读本文。



  麻醉药物的安全性


  麻醉对大脑的影响,除了已知的麻醉作用之外,还包括:①麻醉和认知功能改变的关系:麻醉可能增加阿尔兹海默病风险;②麻醉和记忆力的关系:麻醉可能导致小儿记忆和学习功能损害;③麻醉和睡眠觉醒的关系:挥发性麻醉剂可能引起夜间睡眠的短暂变化。


  麻醉深度与术后死亡率 随着麻醉深度监测技术出现后,人们开始发现麻醉过深可能增加手术患者的死亡率。Kertai MD等人于2010年发表在《Anesthesiology》的研究表明,在心脏外科手术中,低脑电双频指数(BIS)累积持续时间与患者术后死亡率之间存在关联。麻醉“三低”状态(低平均动脉压、低吸入麻醉药肺泡气最低有效浓度、低BIS)的相关研究,也进一步论证了麻醉过深与麻醉药用量之间的匹配度问题。Sessler D等于2012年发表在Anesthesiology的文章进一步指出,低平均动脉压、低吸入麻醉药肺泡气最低有效浓度是患者术后30天死亡率的重要预测指标,当这些事件与BIS结合时(即“三低”状态),患者的死亡风险更高。


  麻醉药物与认知功能损害 麻醉药物对发育脑的影响也持续引发讨论。200年,Wilder R等多人发表在《Anesthesiology》的文章报道了,多次重复暴露的麻醉药物对发育脑的影响。2016年,美国食品药物监督管理局(FDA)对在幼儿和孕妇中使用全麻和镇静药物提出黑框警告。但是随后,美国妇产科医师学会(ACOG)提出反对意见:①FDA安全警告仅基于动物和小儿研究,并且声明中提到的孕妇安全警告目前尚无证据支持;②这些研究的实际临床影响尚且未知。孕妇及其胎儿在该FDA安全警告里提到的时间期限内,受全麻药物或者镇静药物有害影响的可能性极低;③FDA并没有寻求ACOG和妇产科医生的专业建议。此外,ACOG担心该FDA警告会妨碍医务人员向孕妇提供有医疗指征的治疗,妇产科医生或者其他产科医务人员应该继续遵循ACOG现有的临床指南。


  紧随其后出现的是大量前瞻性队列研究(MASK研究、PANDA研究、GAS研究)。2019年2月16日《The Lancet》刊登的GAS研究最终结果告诉我们:全身麻醉并不会对幼儿认知、记忆产生影响。


  关于麻醉药物安全性的探讨是否就此结束?答案是否定的。笔者认为,无论是动物还是人类,在发育过程中,即便是已经发育成熟,我们的大脑仍在时刻发生着再生修复,神经投射与突触联系时刻发生着可塑性变化,如果在这个过程中,恰巧有麻醉药物作用于我们大脑的神经投射与递质系统,那么我们将无法完全排除这些药物对大脑的具体影响。


  理想的麻醉状态 从麻醉药物的安全性隐患出发,我们不难发现理想的麻醉状态应当包括:①麻醉诱导迅速平稳;②麻醉觉醒调节可控;③EEG模式安全可控;④麻醉后无认知损害;⑤药物没有远期影响。




Part2 麻醉药物作用机制与EEG



  麻醉作用学说


  全麻药物应用于临床已近170多年,但其机制目前尚未完全阐明,在历年来的探索过程中相继出现了三大主流学说,包括脂溶性学说、特异性学说以及网络调控学说。


  脂溶性学说 最早Meyer等提出脂溶性学说:麻醉药物与脂肪细胞结合而产生麻醉效应,即一元论。


  特异性学说 20世纪八十年代,英国学者Franks等发现麻醉药物存在特异性结合位点,由此提出,一些特定的离子通道与受体参与全麻药物作用的产生,例如γ-氨基丁酸(GABA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和双孔域钾离子通道(K2P)等。


  网络调控学说 上述学说为麻醉机制研究提供了突破性的理论贡献,但是并未能完全阐明全麻药物的作用机制。在此基础上,相关学者发现单一受体和通道阻断后并不能完全逆转麻醉作用,提示麻醉效应的调控涉及多个神经活性物质和通路。因此,越来越多的学者倾向于网络调控学说。但是网络调控学说仍然存在局限点:正如网络调控学说所提及的,不同麻醉药物都作用于大脑,诱导相似的麻醉效应,但是引发不同的神经环路响应。如果打个比方,理论上任意一条道路都可以通往机场,但是阻断任何一条路都不会阻断到达机场的道路,因此,深入了解不同神经环路引起相同麻醉效应的具体原因是我们今后需要着重思考的问题。


  现阶段,研究者对于麻醉药物作用机制的探索集中在如下方面:①麻醉药物抑制与兴奋作用与脑电图(EEG)变化关系?②睡眠-觉醒是Bottom-up还是Top-down作用?③麻醉后如何实现可逆性唤醒?



  麻醉药物作用发挥抑制作用还是兴奋作用?


  早期人们普遍认为麻醉药物发挥抑制作用。早在2006年,董海龙教授发表在《Anesthesiology》的研究结果提示,皮层内兴奋性递质乙酰胆碱递质随着麻醉程度增加而减弱,相应的抑制性递质也在减少,但是某些核团的兴奋性递质却在增加。由此大胆推测,麻醉药物可能具有兴奋和抑制的双向调控作用。


  随着时间推移,越来越多的证据表明了,全麻药物双向调控作用的可能性。Otsubo T等人于2008年发表在《Brain Res》的研究也表明,七氟醚对小鼠海马CA1区的兴奋和抑制双重作用。课题组与英国帝国理工学院Nick Franks教授团队在睡眠与觉醒领域进行了大量合作,相关研究结果发表在《Current Biology》。我们通常认为抑制兴奋性神经元应当增强麻醉效应,但是恰恰相反,该研究表明,当兴奋中枢——外侧缰核脑区谷氨酸能的释放被阻断时,丙泊酚的麻醉效应反而大大降低了。由此,不难推测,麻醉效应的产生主要取决于大脑中特定兴奋的核团。


  在睡眠-觉醒领域,课题组也进行了一些探索:腹侧被盖区(VTA)中的GABA和谷氨酸神经元调节睡眠与觉醒,调控其中的特定神经元可以逆转动物的睡眠行为;如果抑制过度的兴奋系统,可以使得大脑处于稳定状态,但是如果不能抑制该系统,就会出现过度兴奋(over exciting),由此可以延伸思考,麻醉引起的术后躁动、不良情绪问题是否与之相关?



  睡眠-觉醒是Bottom-up还是Top-down作用?


  普遍观点认同,睡眠机制与自下而上(Bottom-up)的上行网状激活系统相关,但是目前更多的研究结果支持自上而下(Top-down)的激活模式。对于上行网状激活系统的重要核团进行调控与失活,并未完全阻断或逆转全麻药物所引起的意识消失。因此,网络调控学说仍然存在争议。那么全麻药物诱导的意识消失到底是上行模式还是下行模式?大脑中存在着怎样的睡眠-觉醒机制?


  麻醉过程中,大脑皮层与皮层之间存在固有联系,皮层与皮层下也存在相应联系。当麻醉诱导意识消失之后,某些皮层兴奋性如听觉仍然存在。James W. Sleigh等人于2009年发表在《Anesth & Analg》的一研究中,探讨了氯胺酮在麻醉意识改变中的作用,研究结果表明,麻醉手术期间,给予镇痛剂量0.5mg/kg氯胺酮后,患者的BIS值从40增加到61,在之后的60分钟内,随着氯胺酮效应逐渐消失,BIS值又逐渐回到了40值得我们思考的是,这种情况下麻醉深度是增加还是减弱?如果麻醉科医生观察到这种状况,如何解释?


  直到2017年,Mashour GA等人发表在《Anesthesiology》的某项研究才真正揭开了谜题。该研究旨在探讨特定大脑区域和神经递质促进觉醒的机制。研究者使用异氟醚为大鼠实施全身麻醉,随机注射生理盐水或氯胺酮,在给予氯胺酮或生理盐水90分钟后停止使用异氟醚后发现,注射氯胺酮的大鼠出现了爆发性抑制状态,由此得出结论,异氟醚麻醉中使用亚麻醉剂量的氯胺酮可以加深麻醉,但同时,氯胺酮可能通过胆碱能机制加速意识恢复。


  这些现象背后的大脑活动变化是什么?目前已知氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂,而人们认为氯胺酮的作用可能在皮层。临床中,麻醉医师一般关注0~30Hz的脑电波,很少关注更高频的脑电波。而MashourGA等在上述实验还分析了超高频的γ脑电波段变化(>150Hz),也引发了关于大脑睡眠-觉醒状态变化与超高频脑电波变化的思考。



  麻醉后如何实现觉醒调控?


  Orexin是一种新型神经递质,对大脑有着广泛的投射,早期人们认为Orexin是睡眠向觉醒转换过程的核心。近年来开展的大量研究结果显示,Orexin不仅参与了睡眠-觉醒的调节,还参与了麻醉-觉醒的调节。


  董海龙教授课题组经过系列研究证明,Orexin神经系统是体内重要的促进和维持觉醒的神经系统,在麻醉-觉醒的调节过程中起着重要的作用。一方面,其可以直接缩短麻醉觉醒时间,另一方面,其可以引起体内兴奋性神经递质的释放增加、抑制抑制性神经通路的活性,进而加速觉醒。


  因此,《米勒麻醉学》引述董海龙教授课题组有关Orexin神经系统主要参与觉醒调节的发现时,认为这一发现提示麻醉诱导与觉醒之间的神经生物学可能不同,而这一不同可能正是意识状态转换的神经惯性理论的基础。




Part3 麻醉药物作用机制与麻醉深度监测



  理想的大脑功能监测


  全麻期间脑功能监测有利于改善手术患者的转归,有助于实现精确化的麻醉管理,理想的脑功能监测需要满足以下要素:①提供患者镇静状态的定量信息;②把临床测量的镇静情况和药物滴定结合起来;③帮助临床决策的制定;④便携、方便安装与使用,远距离容易观察;⑤抗电磁或电刀干扰;⑥可靠的LOC/ROC指标等。在满足上述要素的基础上,临床常用的监测仪器如下:脑干听觉诱发电位(AEP)、脑功能状态指数(CSI)、BIS、Narcotrend指数、熵(Entropy)等。


  随着临床医生对监测技术的要求越来越高,麻醉科医生更倾向选择于基于BIS的监测设备;内科医生应用的脑电监测设备存在操作复杂、分析困难、无法量化、易受干扰等缺点,不适用于麻醉深度监测,因此,根据原始EEG衍生的、基于算法的BIS监测及基于脑电频谱分析的谱缘频率(SEF)等监测手段更受到麻醉科医生的青睐。



  麻醉深度监测争议


  麻醉深度监测应用仍存在争议。早期研究结果表明,BIS监测可以预测术中知晓,但有研究者提出,呼气末麻醉药浓度监测等手段也具有同样的效果,相比之下,后者更为经济。而后,多项关于BIS监测可否预防术中知晓、术后谵妄等的研究相继开展。2013年Chan MT等人在发表在《J Neurosurg Anesthesiol》的研究结果表明,BIS监测可以减少术中麻醉暴露,减少术后谵妄和术后3个月内术后认知功能障碍发生率。2019年,《JAMA》刊登的一项大样本临床研究则给出了不同的结果,在接受大型手术的老年人中,脑电图引导的麻醉与常规麻醉相比,并没有降低术后谵妄的发生率。


  那么,麻醉深度监测是否有益于患者呢?笔者认为,我们不能因为监测技术的不完全精确而怀疑麻醉深度监测的价值。同样的,中华医学会外科学分会和中华医学会麻醉学分会共同制定的《加速康复外科中国专家共识及路径管理指南(2018版)》明确推荐:①以BIS 40~60指导麻醉深度维持,避免麻醉过深或麻醉过浅导致的术中知晓;②麻醉方案的选择和实施遵循个体化原则,推荐全麻下完成手术;③推荐使用中短效类麻醉药物以及麻醉深度监测(胃手术);④应用BIS值40~60监测镇静深度,尤其适用于老年患者,以减少麻醉过深导致的术后认知障碍(结肠手术)。



  麻醉深度监测思考与发展


  麻醉作用机制的探索过程中,很多新发现逐渐涌现:①“全或无”的变化,即极低的麻醉剂浓度变化即可改变意识状态;②意识消失-皮层信号碎片化(EEG)理论,即相关研究证实神经网络的快速碎片化发生于丙泊酚所诱导的意识消失之初,脑电波慢振荡的发生和丙泊酚引起的神经系统的意识丧失有关联,且标志着脑皮层动力学的改变,此时局部的神经元网络依旧完整,但在功能上已经被时间和空间所隔离;③不同麻醉药物的作用靶点不同,其脑电变化频谱特征也存在巨大差异。


  因此,要想解决麻醉深度监测的根本问题,就需要找到形成脑电变化特征的神经生物学基础,而全麻机制的深入研究需要各位麻醉同仁的共同努力。






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