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镇痛药物三重门——理论研究实践

  全身麻醉各个阶段具有不同的管理需求:诱导阶段要求镇痛药物起效迅速、有效抑制应激反应;维持阶段要求镇痛药物便于滴定、抑制应激反应、作用持久;苏醒阶段要求镇痛药物对呼吸影响轻微、患者苏醒迅速,同时有效抑制呛咳反应;术后镇痛则亟需镇痛效果持久、爆发痛频率低、患者自控镇痛(PCA)按压次数少的镇痛药物。因此,麻醉科医生需要依据药代动力学、药效动力学、药物相互作用、外科手术对麻醉的基本要求来选择镇痛药物,同时遵循镇痛药物个体化的使用原则。


  我们可以将临床常用的镇痛药物分为以下几个类别:阿片类药物、非甾体类抗炎药物(NSAIDs)和其他镇痛药物。阿片类药物依照不同的药理作用又可以分为激动剂、激动-拮抗剂(部分激动剂)和拮抗剂。下文将围绕镇痛药物的理论、研究、实践进行解析,内容仅代表《麻醉·眼界》杂志观点,如有不当之处,敬请批评指正。






  传统阿片类药物


  阿片类药物是麻醉科医生最熟悉的镇痛药物,阿片类药物在全身麻醉中发挥了重要的作用,如控制应激反应;和全身麻醉药物协同作用,减少全身麻醉药物的用量;同时,阿片类药物也是术后中重度疼痛治疗的基石。理想的阿片类药物应当具备以下特征:起效快;药效强,量效关系明显;作用消失快,无蓄积作用;使用方便;代谢不依赖于肝肾功能,代谢产物无副作用;副作用低,药物依赖的可能性小。出于对理想阿片类药物的追求,研发者不断更新迭代,推动更多种类的阿片类药物在中国上市。


  舒芬太尼


  舒芬太尼是芬太尼N-4位衍生物,舒芬太尼和芬太尼最主要的区别就是以一个噻吩基取代了原先连接的苯环。宜昌人福药业生产的舒芬太尼于2005年在中国上市。舒芬太尼静脉内用药的效价比是芬太尼的10倍,椎管内用药的效价比是芬太尼的4~6倍。舒芬太尼对呼吸系统和循环系统的刺激反应均小于芬太尼,而且无论是静脉给药还是椎管内给药,舒芬太尼都可以在术后镇痛发挥良好的作用。


  瑞芬太尼


  瑞芬太尼的化学结构中含有酯键,可被血液和组织中的非特异性酯酶迅速水解,而且瑞芬太尼的水解不依赖血浆假性胆碱酯酶。因此,瑞芬太尼具备以下特点:能根据药效精确调整剂量,作用可以预测,麻醉平稳,并易于逆转;术中能将药物浓度快速调整至需要的水平;重复应用或持续输注无蓄积性作用。


  阿芬太尼


  阿芬太尼1983年引入欧洲,1987年进入美国,至今已有30余年的使用历史。从既往的临床使用效果来看,阿芬太尼具有以下临床优势:速效、短效、强效;代谢产物无活性,安全性好;副作用发生率低,血流动力学稳定。


  在国外,阿芬太尼已经广泛应用于临床。阿芬太尼可以用于新生儿、婴儿、儿童和青少年以及成人,适用于短小操作和门诊手术、保留自主呼吸的麻醉;持续输注或重复注射可用于中长时程手术;也可以作为阿片类镇痛药,与镇静催眠药联合用于麻醉诱导。



  新型阿片药物


  在分析新型阿片类药物之前,我们首先要了解阿片类药物的受体类型。自1973年以来,国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在阿片受体,这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪相关的区域。既往学者将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型,分别为μ受体、κ受体、δ受体和σ受体(表1,见下页),其中σ受体是否为阿片受体尚无定论,因为未找到其内源性配基。



  κ受体激动剂和μ受体激动剂、δ受体激动剂之间的差异如表2所示。目前尚无选择性的κ受体激动剂,投入临床使用的均为激动-拮抗剂。





  布托啡诺


  布托啡诺分子量为477.56Da,消除半衰期为2.5~3.5小时,清除率为3.8L·kg-1·min-1。布托啡诺主要作用于κ受体,对δ受体的亲和力较低,因此很少产生烦躁、不安等不适感。布托啡诺对κ受体、μ受体、δ受体激动作用强度为25∶4∶1。在体内无μ受体激动剂时,布托啡诺主要表现为剂量依赖性和有天花板效应的κ受体镇痛作用。在已使用μ受体激动剂的患者中,则发挥μ受体拮抗作用,减轻或消除μ受体激动剂表现出的呼吸抑制等副作用,以及κ受体激动的镇痛作用。新型阿片类药物布托啡诺与芬太尼对不同受体作用如表3所示。





  纳布啡


  纳布啡是人工合成的阿片类激动拮抗剂,1965年美国杜邦公司合成,1979年在美国上市,1988年在其他西方国家上市。纳布啡在国内由宜昌人福药业研发独家上市,属于化学药品国家三类新药。纳布啡对κ受体完全激动,镇痛效果强(与吗啡基本相当),镇痛起效快、镇痛时间久。对μ受体具有部分拮抗作用,使呼吸抑制和依赖的发生率低。对δ阿片受体活性极弱,不产生烦躁焦虑感。


  新型阿片类药物纳布啡具有以下优势:激动κ受体,对内脏痛更有效;安全性高、依懒性低、副作用少;呼吸抑制发生率低且有封顶效应;几乎无心血管副作用;与μ受体激动剂联用,即可获得更佳的镇痛效果,又可有效降低不良反应发生率。


  地佐辛


  地佐辛是合成的阿片类药物,高脂溶性。地佐辛镇痛机制不明:因地佐辛的分子结构与喷他佐辛类似,过去认为地佐辛与喷他佐辛一样为κ受体激动药;后有研究者发现其为部分阿片受体激动药,具有μ受体激动-拮抗剂作用,与纯μ受体激动药比较,其不良反应明显减少;同样也有研究显示,该药在一定剂量下和阿片受体激动药联合使用有镇痛增强作用,可能有除阿片受体以外的中枢镇痛作用机制,但还有待进一步证明;此外,地佐辛在镇痛剂量下无致幻作用,有部分研究者认为其为κ受体激动药。


  传统阿片类药物和新型阿片类药物的药代动力学和治疗指数比较如表4、表5、图1。







  非甾体类抗炎药物


  NSAIDs具有确切的镇痛、抑制炎症、减少应激等作用,且无阿片类药物易成瘾、恶心呕吐及呼吸抑制等不良反应,目前以NSAIDs为基础,节俭阿片类药物的多模式镇痛方案已经成为加速康复外科(ERAS)疼痛管理中的主流趋势。


  NSAIDs能有效抑制细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶(COX)的生物活性,减少前列腺素(PGs)的合成与聚积,这是NSAIDs发挥解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的共同机制。根据对COX-1和COX-2抑制强度的不同,NSAIDs可以分为非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂。


  排除使用禁忌证,NSAIDs均可用于术后患者的轻中度疼痛管理或中重度疼痛的多模式镇痛治疗。与麻醉性镇痛药不同的是,所有NSAIDs的镇痛作用均具有“天花板”效应,即镇痛疗效达到一定程度后,其作用不随药物剂量增加而增加,且这类药物血浆蛋白结合率高,因此不建议超剂量使用此类药物,也应避免两种NSAIDs联合应用。在最短治疗时间内使用最低有效剂量,是该类药物合理使用的重要原则。不同患者对不同NSAIDs的敏感性不同,当一种NSAIDs效果不佳时可换用其他品种,仍可能取得较好的镇痛效果。






  近期,研究者围绕阿片类药物、NSAIDs和其他镇痛药物,开展了哪些类型的研究,小编给你一一罗列,让你一目了然。



  传统阿片类药物


  舒芬太尼


  运用PUBMED文献检索系统,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:荟萃分析3篇、随机对照研究18篇、观察性研究1篇、个案报道1篇。


  其中舒芬太尼非静脉内用药新途径以及如何缓解全麻诱导引发的呛咳,成为研究热点。





  瑞芬太尼


  运用PUBMED文献检索系统,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:荟萃分析3篇、随机对照研究25篇、回顾性研究4篇、观察性研究6篇、个案报道2篇。


  其中抗应激、氧化应激、炎症反应等新名词,频繁出现在研究标题中。





  新型阿片药物


  布托啡诺


  运用PUBMED文献检索系统,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:荟萃分析2篇、随机对照研究2篇。


  围绕布托啡诺开展的基础研究较多,临床研究较少,仅为4篇。随机对照研究和荟萃分析涉及的病例数,也较少。




  纳布啡


  运用PUBMED文献检索系统,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:荟萃分析1篇、随机对照研究6篇、回顾性研究1篇。


  相较于布托啡诺和地佐辛,纳布啡在研究领域更为“活跃”,无论涉及的临床研究数量,还是病例数,都更为丰富。





  地佐辛


  在2019年度,以“地佐辛”为关键词检索到的研究太少,小编不得不扩大检索范围,才搜到了荟萃分析1篇、随机对照研究3篇、回顾性研究1篇,无一例外,都是中国研究者所发表。





  非甾体类抗炎药物


  选择性COX-2抑制剂


  运用PUBMED文献检索系统,以“Parecoxib”为关键词,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:荟萃分析2篇、随机对照研究4篇、回顾性研究2篇。




  非选择性NSAIDs


  运用PUBMED文献检索系统,以“Flubiprofen”为关键词,从2019年1月11日至2019年8月15日,检索到的临床研究如下:随机对照研究3篇、回顾性研究1篇。

 

 

 

 

 

 (内容源于2019.29期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!)

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