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婴幼儿全身麻醉与神经发育临床研究进展



  全身麻醉究竟会不会影响婴幼儿神经系统发育?这是困扰许多人的疑问之一,也是学术界争论已久的难题之一。


  2016年,美国食品药物监督管理局(FDA)发出一条黑框警告:小于3岁的婴幼儿及处于第三孕期的孕妇,如果接受长时间(>3小时)或多次麻醉,可能会影响孩子的脑部发育。警告一经发出,立即引起了大家的激烈讨论。根据目前的研究结果来看,这一黑框警告的研究证据并不充分。虽然已经有部分动物实验显示麻醉可能影响脑部发育,但是人与动物有天然的差别,且人在接受麻醉期间会得到良好的监护与生命支持。因此,我们不能用动物试验的结果推测人接受麻醉的反应,我们需要认真研究人类接受的麻醉后大脑发育。各个国家的研究者展开了一系列临床研究,也获得了一些具有启发性和指导性的成果。


  本文中,左云霞教授结合本领域最新临床研究进展,归纳总结了该领域最新成果与发现,旁征博引、深入浅出,详细展示了有关研究现状。相信各位读者通过本文,能够更全面深入理解麻醉与神经发育之间的联系。




临床研究进展之回顾性研究



  编者按:回顾性研究就是以现在为结果,回溯过去的研究方法。回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的,然后从已有的记录中追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究当时为止这一期间内,每一样本的情况。回顾性研究是一种表面上是由“果”至“因”的研究方法,实质上其研究结果只能说明目前的状况与某一因素有关联,并不能说明二者之间的因果关系。这一研究方式由于条件限制较少,有其优点,但其缺陷是回顾性收集的资料真实性准和确性得不到保证,影响结果的混杂因素也很难排除。


  比较重要的婴儿全身麻醉与神经发育相关的回顾性临床研究主要有三项,让我们来一一了解。



  加拿大研究(2016年)


  2016年发表的加拿大研究主要探讨了学龄前儿童全麻暴露对小学入学时(5~6岁)神经发育的影响。研究者随访2004年~2012年期间、学龄前接受过全身麻醉的儿童与未接受全身麻醉的儿童共计28,366例,并将麻醉暴露组儿童与非暴露组儿童按照1∶2比例进行匹配;研究的主要终点为儿童小学入学时早期发育评分;亚组分析为不同年龄段及麻醉暴露次数的儿童小学入学时早期发育评分。


  研究结果表明,麻醉暴露组儿童与非暴露组儿童的早期发育评分有统计学差异,但是该差异较小[比值比(OR)=1.05,95%可信区间(CI):1.01~1.08,P=0.009];此外,在身体健康状况(OR=1.09,P<0.001)和情感健康状况(OR=1.13,P<0.001)两项评分中,两组儿童的得分具有显著差异。



  梅奥研究(2017年)


  2017年发表的梅奥研究旨在分析小于3岁患儿全麻暴露是否会影响其学习及行为。研究对象为1996年~2000年期间出生的人群,研究者根据其是否在3岁前接受麻醉分为多次麻醉暴露组、单次麻醉暴露组和非暴露组,主要研究终点为学习障碍和注意力障碍的发生率。


  研究结果显示,单次暴露组儿童(13. 5 % ,95%CI:10.5%~17.1%)和非暴露组儿童(14.1% , 95% CI:10.8%~18.2%)的学习障碍和注意力障碍的发生率相近,而多次暴露组儿童的学习障碍和注意力障碍的发生率则显著增加(29.9%,95%CI:21.6%~40.5%,P<0.05)。


  本研究的主要研究指标学习障碍和注意力障碍是根据学校的记录或者医疗记录回顾性收集的,其诊断标准显然不可能一致,这在很大程度上影响结果的可信性。



  瑞典研究(2017年)


  2017年发表的瑞典研究主要聚焦儿童时期(4岁前)接受麻醉和手术与16岁时学校长期学业表现及兵役征集时的智力测验得分之间的关联。研究人群为1973年~1993年期间出生的儿童,在全部2,174,073名儿童中有121,498例在4岁前接受过麻醉。


  该研究的主队列为33,514例4岁前暴露过一次麻醉或手术的儿童,次队列为37,231例4岁前暴露过多次麻醉或手术的儿童,研究终点为16岁时儿童的学校平均成绩和18岁时儿童服兵役的智力测验得分。


  该研究得出结论为:平均在校成绩受非手术变量(例如性别、诞生月份、母亲受教育水平等)的影响更大,而手术及麻醉因素所引起的影响则非常微小。




临床研究进展之回顾性队列研究



  编者按:队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组,追踪观察两组或多组成员结局(如疾病)发生的情况,比较各组之间结局发生率的差异,从而判定这些因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。回顾性队列研究的研究对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的,然后从已有的记录中追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究当时为止这一期间内,每一成员的死亡或发病情况。回顾性队列研究与前瞻性队列研究相比,人力、物力可以大为节省,特别是因为研究开始时所研究的疾病已经发生。



  澳大利亚研究(2018年)


  与瑞典项研究类似,2018年发表的澳大利亚研究项目的研究者也分析了早期全麻暴露对入学测评或在校成绩的影响,澳大利亚研究结果可以归纳为以下三点:


  ① 早期全麻暴露增加了入学测评时被判为“发育高风险”的风险(OR=1.17,95%CI:1.07~1.29);


  ② 早期全麻暴露增加了3年级时数字能力/阅读能力低于全国最低标准的风险(OR=1.34,95%CI:1.21~1.48);


  ③ 早期仅单次全麻暴露的风险相应有所降低(OR=1.23,95%CI:1.12~1.36)。




  总结上述四项研究我们可以发现,此类研究都具有不同程度的缺陷与不足:


  ① 研究数据匮乏,这些研究主要基于有限的流行病学调查,几乎全是回顾性研究;


  ② 研究背景差异大,研究者在人群选择、对照设置、麻醉暴露的定义、麻醉时长、结局指标以及结论方面都存在较大不同;


  ③ 数据来源不是认知研究,大部分研究的数据都基于管理数据、单中心数据以及出生队列数据,而这些数据都不是为检验麻醉与认知而设立的,因此存在明显缺陷;


  ④ 结局指标不是金标准,多数研究的结局指标不是用于判定神经发育缺陷的金标准(神经认知复合测试),因此其敏感性和特异性存在问题;


  ⑤ 研究结论强度不足,多数研究结果的OR数值在2以下,而这一程度的OR数值往往是由其他混淆因素继发引起。因此,麻醉操作和麻醉药物对婴幼儿神经系统发育影响的真实风险,仍有待前瞻性随机对照研究的结果来验证。




研究进展双向性队列研究



  编者按:双向性队列研究也称混合性队列研究,即在历史性队列研究的基础上,继续前瞻性观察一段时间,双向性队列研究是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种模式,因此,兼有前瞻性队列研究和历史性队列研究的优点,且相对地在一定程度上弥补了各自的不足。


  在FDA发出黑框警告之后的三年时间里,相继有一些更具有说服力的研究发表。其中有两项具有代表性的双向性队列研究,分别是2016年发表的PANDA研究和2018年发表的MASK研究。



  PANDA研究(2016年)


  2016年发表的PANDA(Pediatric Anesthesia Neuro Development Assessment)研究是由纽约哥伦比亚大学附属摩根斯坦利儿童医院发起、多中心参与的一项双向性队列研究。该研究主要探讨了健康儿童(3岁前)单次全麻暴露是否与后期损伤的神经认知发育行为相关,研究人群为2009年5月~2015年4月期间、接受过单次全麻暴露并行腹股沟疝修补术的同胞配对(sibling matched pairs)儿童,主要研究终点为8~15岁期间儿童的全量表智商测评得分;次要研究终点为8~15岁期间发现特定领域的神经认知功能和行为异常(包括整体认知功能、记忆和学习、运动速度和处理速度、空间认知、语言、注意力等)。


  该项研究结果表明,与未暴露的同代亲族相比,3岁以前发生单次麻醉暴露的健康儿童在后期发育中没有体现出显著的智商评分差别;麻醉暴露对于重复暴露、长时间暴露以及脆弱亚组儿童群体影响的评估,尚需更多研究进行证实。



  MASK研究(2018年)


  与PANDA研究类似,2018年发表的MASK(Mayo Anesthesia Safety in Kids)研究也探讨了健康儿童(3岁前)单次全麻暴露与后期损伤的神经认知发育行为之间的相关性。与PANDA研究不同的是,入选人群为1994年1月~2007年12月期间出生于奥姆斯特德县且8岁时仍居住在此的所有儿童,研究者将入选儿童分为3岁前未暴露麻醉组、单次暴露麻醉组以及多次暴露麻醉组三组。


  在研究终点设计时,研究者对入选儿童分两组(8~12岁组、15~19岁组)进行神经心理学测试,采取全量程智力测验评分和WASI(Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence)评分为主终点,单个领域神经精神测评和父母报告为次要终点,最终共计997例儿童完成研究。


  研究结论主要有以下几点:


  ① 患儿3岁前暴露于全身麻醉与之后较低的智力评分之间没有相关性;


  ② 单次麻醉暴露与其他神经精神方面的缺陷之间亦无相关性;


  ③ 多次暴露与处理速度和运动协调方面的下降有一定相关性;


  ④ 家长报告指出多次暴露儿童在行为与阅读方面有更多困难。





  儿童3岁前暴露于全身麻醉与后期的智商评分差别之间没有相关性,这也提示了,全身麻醉可能并不会影响儿童的神经系统发育。





研究进展之前瞻性队列研究



  编者按:前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。研究对象的分组是根据研究对象现时的暴露状况而定的,此时研究的结果还没有出现,需要前瞻性观察一段时间才能得到。前瞻性研究的优点是由于研究者可以直接获取关于暴露和结局的第一手资料,因而资料的偏倚较小,结果可信。其缺点是所观察的人群样本量很大,观察时间长、花费大,因而影响其可行性。


  前瞻性队列研究拥有着较高的证据等级,因此对于阐明麻醉与儿童神经系统发育之间的可能联系必不可少。虽然围绕此领域展开的前瞻性队列研究较少,但是近些年来也已发表了一些高质量的研究论文,其中最具代表性的是2017年由上海交通大学医学院附属新华医院牵头的学龄前儿童不同全麻暴露时间对暴露后智商影响的研究,以及2018年发表的西澳大利亚出生队列研究。



  新华医院研究(2017年)


  上海交通大学医学院附属新华医院主持的前瞻性队列研究主要评估了全麻暴露时间对学龄前儿童智商的潜在影响,研究共纳入209例、6~12岁的接受骨科手术的患儿,研究者将患儿分为对照组、短时间麻醉组(<1小时)、中等时间麻醉组(1~3小时)和长时间麻醉组(>3小时)。研究者在术前及术后1月、3月和1年均对患儿进行RSPM(Raven's Standard Progressive Matrices)智力测验,分析潜在导致学龄期儿童智商评分降低的影响因素。


  研究结果表明,长期暴露组患儿的智商得分在术后1个月出现显著降低,智商得分在术后3个月有一定恢复但是仍低于术前,直到术后1年才能够完全恢复;与之相比,短期及中期暴露组患儿的智商得分则无显著波动。随后,研究者在进行影响智商评分降低的潜在因素分析后发现,年龄、早产及母亲受教育程度与智商得分降低显著相关。该研究结论提示我们,长时间的麻醉暴露与儿童术后智商评分下降可能存在密切联系,值得我们进一步探究。



  西澳大利亚出生队列研究(2018年)


  2018年发表的西澳大利亚出生队列研究主要是针对早期暴露于麻醉患儿的神经发育预后进行了潜在分层分析。该项研究共纳入西澳大利亚妊娠队列研究数据库中的1,444例儿童,主要检测指标分为语言、认知、运动功能和行为四方面。研究者依据检测结果将这些儿童被分为正常组(n=1135)、语言和认知缺陷组(n=96) 、行为缺陷组(n=151)和严重缺陷组(n=62)。


  研究结果提示,3岁前暴露于手术或麻醉的儿童更容易出现的神经发育缺陷情况为语言及认知缺陷(26.0%,OR=2.11,95%CI:1.17~3.81);其次的神经发育缺陷为行为缺陷(14.6%,OR=1.00,95%CI:0.58~1.73)和严重缺陷(12.9%,OR=0.85,95%CI:0.34~2.15)。由此我们可知,3岁前暴露于手术/麻醉可能会更显著增加儿童在语言和认知功能方面的神经发育风险,而在行为缺陷以及严重缺陷方面则没有差异。



  上述两项前瞻性队列研究均得到了阳性结果,这也进一步提示我们,长时间或多次麻醉可能的确会影响到儿童的神经系统发育。当然,根据目前的研究结果尚无法一锤定音,还有待更多、更高质量前瞻性研究结果的支持。





研究进展之前瞻性随机对照研究



  编者按:随机对照试验是一种对医疗卫生服务中的某种疗法或药物的效果进行检测的手段,随机对照试验的基本方法是将研究对象随机分组,对不同组实施不同的干预,以对照效果的不同。具有能够最大程度地避免临床试验设计、实施中可能出现的各种偏倚,平衡混杂因素,提高统计学检验的有效性等诸多优点,被公认为是评价干预措施的金标准。



  GAS研究(2016年)


   在所有临床研究类型中,前瞻性随机对照研究具有最高的证据等级,也最具有说服力。截至目前,在婴幼儿麻醉与神经系统发育领域的前瞻性随机对照研究中,最具代表性的是2016年发表在《The Lancet》、由澳大利亚默多克儿童研究所开展的GAS研究(General Anaesthesia and Awake-regional Anaesthesiain Infancy)。该研究主要探讨了在婴儿期接受全身麻醉是否可能影响儿童认知功能发育,研究总共纳入2007年~2013年期间、共532例接受清醒局麻或七氟醚全麻的婴儿,研究者将受试者分为清醒局麻组(n=238)和七氟醚全麻组(n=294)。主要研究终点为随访第5年时患儿的韦氏学龄前儿童智力测验量表(第三版)智商得分;次要研究终点为2岁时接受贝利婴幼儿发展量表(第三版)测评得分,同时观察基于父母反馈的MacArthur-Bates量表得分。


  研究结果表明,婴儿期暴露于七氟醚全身麻醉1小时内不会增加2岁时不良神经发育预后风险,同时七氟醚全身麻醉不会导致婴儿实质性神经毒性。


  2019年在The Lancet上发表了该研究的最新数据也是最终结果。研究中的儿童在5岁时接受了一系列测试,包括智商分数、记忆力、注意力、执行能力以及他们的行为表现。结果显示,全麻组和局麻组儿童的平均智商为98.87和99.08分。智商测试得分和其他一系列神经认知功能测试结果都没有显著差异。


  该研究提供了迄今为止最有力的证据,在婴幼儿期单次、短暂接触全身麻醉对神经发育无害。




总结与展望



  婴幼儿时期接受全身麻醉是否会影响未来的神经系统发育,始终是麻醉领域的一个热点问题,也是大众极为关心的问题之一。虽然FDA发出了黑框警告,认为小于3岁的婴幼儿及处于第三孕期的孕妇如果接受长时间麻醉(大于3小时)或多次麻醉可能会影响婴幼儿的神经发育,但是黑框警告中所隐含的“安全”分界点却尚未得到人类研究的证据支持。因此,多个麻醉相关的协会或学会并未引用这一黑框警告。目前尚无任何令人信服的证据来改变当前的麻醉实践,但是麻醉医师应充分告知患者和其家属,不进行必要外科治疗所承担的风险,以及麻醉手术相关的潜在风险。


  总结近些年来的相关研究我们可以发现,回顾性研究和部分双向性队列研究提示,多次麻醉暴露可能影响婴幼儿的神经发育,但影响偏小且难以与其他混淆因素区分,可信度不足;部分双向性队列研究和前瞻性研究(包括前瞻性队列研究和前瞻性随机对照研究)结果未提示,婴儿期接受短时间全麻对神经发育和认知功能方面的显著影响。因此,长时间的全麻和手术对神经认知发育的影响尚无定论,仍待进一步研究。




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