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右美托咪定和布托啡诺的围术期应用

Part1 右美托咪定

 


  右美托咪定的药理作用


  美国食品药物监督管理局(FDA)于2012年12月发出一项关于麻醉药和镇静药应用于低龄儿童和孕妇的黑框警告:妊娠晚期孕妇以及3岁以下儿童进行手术或手术过程中反复长时间使用麻醉药和镇静药,可能会影响胎儿或儿童的大脑发育;婴幼儿单次、相对较短时间使用麻醉药和镇静药,也可能对其行为或学习产生负面影响。当然,仍然需要进一步研究充分揭示早期麻醉药暴露如何影响儿童的大脑发育,但是,该黑框警告并未指出右美托咪定存在上述副作用。


  右美托咪定是α2肾上腺素受体激动剂,对α2肾上腺素受体的亲和力高于可乐定。右美托咪定不仅具有镇静、镇痛作用,还可以减轻躯体不适,减少交感神经系统的过度兴奋,稳定血流动力学,减轻焦虑、躁动。除此之外,右美托咪定还具有降低血压、减慢心率、减少流涎分泌和促进胃动力、抑制肾素释放、增加肾小球滤过率、增加肾脏中钠和水的分泌、降低眼内压、减少胰岛素分泌等作用。



  右美托咪定的药代动力学


  右美托咪定的药代动力学符合二室线性消除模型,具有较高的蛋白结合率(94%),较大的分布容积(118L),分布半衰期约6分钟,消除半衰期约2小时。右美托咪定经口服、鼻黏膜给药、口腔黏膜给药以及肌内注射的生物利用度分别为16%,65%,82%和104%。右美托咪定在肝脏经葡萄糖醛酸化和细胞色素CYP450酶介导代谢成非活性产物,其中95%由肾脏排泄、4%经粪便排泄,极小部分以原型排出体外。而且,右美托咪定的药代动力学参数未见性别差异。


  右美托咪定激活突触前膜上的α2肾上腺素能受体,负反馈调节去甲肾上腺素的释放,减少去甲肾上腺素与突触后膜α受体的结合,抑制腺苷酸环化酶活性,降低细胞内cAMP水平,产生相应的生物学效应。此外,右美托咪定可以显著抑制手术刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高,有利于手术患者围麻醉期间血流动力学的稳定。在麻醉和镇静过程中大剂量使用右美托咪定,不会引起因α1受体激动而导致的副反应。



  右美托咪定与可乐定的区别


  同样作用于α2肾上腺素能受体的另一代表性药物是可乐定,可乐定与右美托咪定存在不同的生物学效应。右美托咪定对突触前膜α2肾上腺素能受体的亲和力是可乐定的8倍。其半衰期较可乐定短,且药代动力学可预测性更强。右美托咪定有着更强的镇痛作用,但是其镇静作用较弱。可乐定可以引起血压降低,从而发挥有效的降压作用,但是右美托咪定降压作用较弱,在清醒志愿者中可引起短暂的血压降低,随后血压回升到基线,因此,右美托咪定不作为常规的降压药物使用。



  右美托咪定临床应用之改善心血管手术预后


  一项于2013年发表在《Circulation》的研究表明,术前使用右美托咪定可以有效减少心脏手术后的并发症,减少患者住院30天术后死亡率。同年发表在《Plos ONE》的另一项研究回顾性调查分析了在心脏手术后患者中使用右美托咪定的潜在益处,结果表明,术后使用右美托咪定可降低术前正常肾功能、接受心脏手术的患者的急性肾损伤发生率,尤其是降低轻度肾损伤的发生率。除此之外,右美托咪定还可以显著降低血管外科患者的死亡率和围术期心肌缺血的发生率。



  右美托咪定临床应用之改善术后谵妄


  随着社会老龄化进程,老年患者术后谵妄的发生率越来越高,一旦发生术后谵妄,将严重影响老年患者的预后,麻醉科医生有责任尽快分辨并治疗术后谵妄。此外,术后认知功能障碍(POCD)也日渐被大家重视,非心脏手术术后POCD在年轻患者中的发生率为36.6%、中年患者中的发生率为30.4%、老年患者中的发生率为41.4%。


  一项于2016年发表在《The Lancet》的随机,双盲临床研究的结果表明,预防性使用低剂量右美托咪定可以降低非心脏手术后老年患者谵妄的发生率,且高血压发生率也明显降低,而低血压和心动过缓的发生在各组之间没有差异,这就进一步证明了右托咪定治疗的安全性。另一项于2016年发表在《Anesthesiology》的研究结果表明,与丙泊酚相比,右美托咪定镇静可降低心脏手术后老年患者的发病率,延缓发病和缩短术后谵妄的持续时间,使术后谵妄发生率降低14%。


  右美托咪定临床应用之减少术中麻醉药物用量在围麻醉期间,多种药物的联合使用可能出现副作用叠加,以及药代动力学不可预测性的增加。目前临床常用的丙泊酚、短效阿片类药物和咪达唑仑等药物已被证明在多数病例中发挥减少术中麻醉用药方面是成功的,但是,许多麻醉恢复期患者仍存在缺乏合作、呼吸抑制、过度镇静等问题。


  右美托咪定可以为麻醉科医生提供一种新的解决方案,其通过镇静、镇痛、抗交感作用,显著减少术中麻醉、镇痛和镇静药的用量,避免多种药物剂量联合使用带来的多种不良反应,使患者更舒适、医生更放心。右美托咪定具有显著的镇痛镇静辅助作用,减少术中阿片或非阿片类药物的需要量,稳定血流动力学,降低心肌缺血发生率,降低异氟醚、七氟醚的最低肺泡有效浓度(MAC)值,显著降低芬太尼诱导时肌肉强直、术后寒战的发生率。除此之外,右美托咪定还可减少患者在重症监护病房(ICU)的停留时间,同时降低患者的住院费用。



  右美托咪定临床应用之加速康复外科


  近些年,随着加速康复外科(ERAS)的快速发展,外科医生和麻醉科医生共同配合,达成患者快速恢复、尽早出院的目标。ERAS的原则是减少创伤和应激。当然ERAS的实施离不开外科与麻醉科之间的配合。作为麻醉科医生,可以在术前对患者进行评估,通过多模式镇痛方案的实施,减少术中和术后阿片类药物的用量,从而促进患者的早苏醒、早拔管、早下地。右美托咪定作为麻醉辅助药物,可以有效作用于上述环节,最大程度减少术后并发症的发生率。


  相较于丙泊酚,使用右美托咪定的患者,在心脏手术后阿片类药物的需求更少,使用丙泊酚镇静患者对吗啡的需要量是使用右美托咪定镇静患者的4倍。由此可见,在ICU治疗期间,右美托咪定也是一个安全有效的镇静药,可以减少其他镇痛药物的使用。




Part2 布托啡诺



  布托啡诺的药理作用及药代动力学


  布托啡诺是κ受体激动剂,其对δ受体激动活性低,对μ受体有激动拮抗的双重作用,激活以上受体的强度为25∶4∶1。布托啡诺不会引起明显的欣快感,较少引起胃肠活动的减少及平滑肌痉挛,无烦躁不安、焦虑等不适感,具有良好的镇静作用,布托啡诺的呼吸抑制作用是吗啡的1/5,且存在封顶效应。布托啡诺的镇痛效价是吗啡的4~8倍,是哌替啶的30~40倍。因此,布托啡诺常常用于临床镇痛,且呼吸抑制作用较小、成瘾性较低。


  布托啡诺口服可吸收,但首关效应明显,生物利用度仅5%~17%;肌内注射后吸收迅速而完全,30~60分钟达血浆峰浓度;经鼻喷雾给药1~2mg后15分钟起效,30~60分钟达峰值血浆浓度,48小时内达到稳态。布托啡诺的生物利用度为48%~70%,半衰期为4.7~5.8小时,但在老年人群或肾功能损害患者中,半衰期显著延长至8.6~10.5小时。


  布托啡诺与血浆蛋白结合率为80%。布托啡诺主要在肝脏代谢为无活性的羟布托啡诺,大部分经尿排泄、11%经胆道排出、5%以原形从尿中排出。




Part3 右美托咪定联合布托啡诺



  右美托咪定是一种新型的高选择性肾上腺能受体激动剂,具有镇静、镇痛、抗焦虑、降低交感神经活性等作用,而且右美托咪定的镇静效果明确。布托啡诺是阿片类受体激动拮抗剂,具有一定的镇静镇痛作用。右美托咪定和布托啡诺定联合应用可以达到更佳的镇静镇痛效果。


  一项于2016发表的研究表明,右美托咪定复合布托啡诺不仅可以减少术后镇痛药物剂量,而且患者术后恶心呕吐、眩晕发生率也显著降低,患者术后总体满意度较高;另一项于2016年发表在《中国疼痛医学》的研究表明,右美托咪定复合布托啡诺可以显著降低术后疼痛程度,且安全性较高。




小结



  综上所述,右美托咪定因其良好的镇静镇痛作用、副作用少等特点,在ERAS时代扮演着重要的角色。布托啡诺作为一种良好的镇痛药物,大家逐渐认识到其优点。当联合使用这两种药物时,不仅可以获得良好的镇痛镇静作用,减少两者的使用剂量,减弱副作用,还可以达到更佳的麻醉状态。




(内容源于2018.22期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!)

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