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曲折中前行—— ARDS再认识




ARDS值得反思之处



  概念与诊断标准


  1967年,Ashbaug等人在《柳叶刀》杂志发表了一篇标志性文章,该文章首次提出,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一组病理生理异常的症候群,其由多种互不关联的损伤因子所引起。当然此时,ARDS并没有明确的诊断标准。


  1982年《CHEST》首次刊文明确了ARDS的诊断标准,这一标准与如今使用的诊断标准最大的区别在于氧合指数,当时,临床医生将氧合指数较低的患者诊断为ARDS,由此推迟了ARDS的诊断时机,因而患者死亡率较高。


  1988年,Murray等人提出了肺损伤评分系统,该系统对肺损伤的范围和严重程度进行分级,从胸片、低氧血症、呼气末正压通气(PEEP)、肺部顺应性四个方面识别ARDS。由于上述指标不易获取,肺损伤评分系统更多应用于科研而非临床。


  重症医学科医生较为熟悉的是,1994年欧美联席会议(AECC)发布的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)诊断标准,该标准将临床上具有呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征的一类综合征进行了规范,有助于鉴别有共同临床表现的患者群,并进行早期治疗。后续非常多的研究都延用了AECC的诊断标准。


  在诊断标准中,重症医学科医生存在较多顾虑的指标是氧合指数(PaO2/FiO2),因此,2005年的Delphi标准考虑到了氧合指数的问题。Delphi标准包括:低氧血症(PaO2/FiO2<200mmHg且PEEP≥10cmH2O)、急性起病(发病时间<72小时)、胸部影像学异常(双肺浸润影>2个区间)、无心源性因素、肺部顺应性下降、存在高危因素。但是,Delphi标准只考虑到PaO2/FiO2<200mmHg的ARDS患者,不利于早期发现PaO2/FiO2>200mmHg且<300mmHg的肺损伤患者,因此,使用Delphi标准的临床医生很少。


  柏林标准是之前各标准的总结及延伸,以可行性、可靠性及准确性作为制定准则,基本符合理想诊断标准的特点。2012年发表在《JAMA》的研究告诉我们,与AECC标准相比,柏林标准在预测ARDS患者方面的表现更为优越(P<0.001)。


  维基百科对于疾病诊断的定义为:疾病的诊断应该是临床症状+病理生理改变。急性心肌梗死的诊断=胸闷症状+心电图改变+心肌酶谱改变,并依据心电图表现将心肌梗死进行分类。但是,ARDS缺乏特异性的生物标志物,经过50年,ARDS仍然没有金标准,未来我们需要找到类似心肌酶谱的、属于ARDS的生物标志物。



  治疗策略


  病因治疗 ARDS是不同疾病造成的症状类似的综合征,不控制原发疾病自然无法控制原发疾病引起的炎症反应,我们现有的治疗策略大多是针对肺损伤进行的支持治疗,徒劳无功也就非常正常了。造成ARDS的原发疾病众多,如肺炎、肺外感染、肺外创伤等,LUNG SAFE研究告诉我们,原发疾病不同,ARDS患者的结局就不同。基于原发疾病的病因治疗,应当成为ARDS治疗策略的重中之重。


  发病机制治疗 肺泡上皮及肺毛细血管内皮广泛受损引起的肺泡毛细血管屏障通透性增高,富含蛋白质的水肿液渗透入肺泡形成肺间质及肺泡水肿和广泛肺泡塌陷,是ARDS的主要发病机制。1982年开始,由一系列研究结果可知,胶体渗透压和静水压之间的差值越小,ARDS患者的病死率就越高,即调节胶体渗透压和静水压应当成为ARDS治疗的一个重要方向。


  胶体渗透压和静水压之外,重症医学科医生又想到了肺泡毛细血管屏障改善通透性的策略——激素治疗。激素治疗经历了变革:早期给予大剂量激素、早期给予小剂量激素、激素长程治疗,直到目前的不推荐激素治疗。


  综上,针对发病机制的治疗措施基本没有明确方向,但是我们可以致力于降低ARDS患者的静水压、适当维持胶体渗透压、控制炎症反应、改善肺泡毛细血管屏障通透性,这是我们的努力方向。


  对症治疗 氧疗和通气支持是ARDS重用的对症治疗,ARDS治疗中具有里程碑意义的事件是减少机械通气引起肺损伤理念的提出。2000年提出小潮气量通气策略、2009年提出体外膜肺氧合(ECMO)支持策略、2010年提出的使用肌松剂策略、2013年提出的俯卧位策略等,都可以在一定程度上降低ARDS患者的病死率。但是,值得我们注意的是,上述治疗策略仅仅避免了呼吸机相关的肺损伤,换而言之,这些治疗将通气支持给患者造成的影响降到最低,却并没有从根本上解决问题。




20172018 ARDS十大进展



  进展1:指南与推荐


  围绕ARDS诊治,推出了一系列指南、专家共识、专家意见,其中首推于2017年发表在《Critical Care Medicine》的“Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2016”。SSC指南注重脓毒症(Sepsis),围绕Sepsis引起的ARDS列举了多项推荐治疗措施:6ml/kg(理想体重)的潮气量,最高30cmH2O的气道平台压,中重度ARDS患者应用高PEEP值,在严重ARDS患者中使用肺复张策略、俯卧位、不使用高流量氧、不常规推荐无创通气,在PaO2/FiO2<150的ARDS患者中使用肌松药≤48小时等。上述治疗措施重症医学科医生想必都十分熟悉,其中特别值得强调的是,与以往指南不同,SSC指南还强调了多项预防ARDS的举措:床头抬高30~45°、脱机前进行自主呼吸能力测试、对不能耐受脱机的机械通气患者采取脱机方案等。


  欧洲重症医学会和美国重症医学会于2017年联合发布的ARDS指南非常简单,推荐措施有:4~8ml/kg的小潮气量通气、低气道压力、俯卧位、高PEEP值等。看似这些举措没有什么特殊之处,但是该指南依据每项举措指出了未来的研究方向,成为了亮点。


  于2017年发表在《Critical Care》的ARDS治疗专家意见是邱海波教授推荐的第三篇文献,专家组觉得上述两大指南过于繁琐,临床医生无法将每个举措应用于临床实践,于是描绘了ARDS治疗流程图,该流程图与重症医学科医生的临床思路颇为接近,颇受欢迎。(图)




  进展2:人口与地区差异


  2000年发表在《新英格兰医学杂志》的研究告诉我们,与大潮气量(12ml/kg)通气相比,小潮气量(6ml/kg)通气使ARDS患者获益更多,一度成为ARDS治疗的圣经。令人遗憾的是,2016年刊登在《JAMA》的LUNG SAFE(真实世界)研究告诉我们:轻、中、重度ARDS患者采取的潮气量分别为7.8ml/kg、7.6ml/kg、7.5ml/kg;重度ARDS患者中使用肌松药的比例仅为37.8%;重度ARDS患者中采用俯卧位的比例仅为16.3%(俯卧位是唯一可以明确降低致死率的治疗措施);重度ARDS患者中使用ECMO的比例仅为6.6%;重度ARDS患者未采取任何一项指南推荐的治疗措施的比例高达39%。由此可见,在真实世界中,重症医学科医生未能按照循证医学证据指导进行治疗。


  我们再来看看基于LUNG SAFE研究的依据经济水平进行的分层统计结果,研究者将所有患者分为欧洲高收入地区、其他高收入地区、中低收入地区,在中低收入地区(包括中国)的ARDS治疗中呈现了这样的治疗趋势:>8ml/kg的潮气量通气使用比例更高、低PEEP值使用比例更高、ECMO等挽救性措施使用比例更低,从而中低收入地区的ARDS患者的预后呈现如下的趋势:机械通气时间更长、ICU逗留时间更长、死亡风险更高。邱海波教授指出,这是中国重症医学科医生应当关注的内容。



  进展3:精准医学


  ARDS是由肺内和(或)肺外原因引起的一系列综合征,由于原发疾病不同、患者遗传背景不同、原发疾病造成的免疫炎症反应不同,最后导致ARDS的发生发展和临床结局也各不相同。因此,对不同的ARDS患者采用同一种治疗措施,显然不合理。在一项于2014年发表在《The Lancet Respiratory Medicine》的研究中,高炎症反应组和低炎症反应组ARDS患者对不同PEEP值的设定呈现出截然不同的治疗效果;同样的,在一项于2017年发表的研究中,高炎症反应组和低炎症反应组ARDS患者对不同的液体治疗策略,同样表现出不同的治疗效果。换而言之,ARDS走到今天,重症医学科医生并不完全了解ARDS,如何基于ARDS的基因分型进行精准治疗,要走的路还很长。



  进展4:自主呼吸效应


  胸腔内压主要取决于胸壁顺应性,在自主呼吸状态下,整个呼吸周期内,胸腔内压为负压,是吸气动作的驱动压,有助于静脉回心;在机械通气状态下,在整个呼吸周期内,尤其使用了PEEP,胸腔内压为正压。随着影像学技术的进步,人们发现,在肺泡反复塌陷和复张的区域发生了空气摆动,从而造成了严重的肺损伤。


  自主呼吸不仅与胸腔内压相关,还与循环相关。在机械通气模式下,Pcaptm=Pcap-Pplat=12-10=2mmHg;在机械通气和自主呼吸同时存在的模式下,Pcaptm=Pcap-Pplat=20-(-8)=28mmHg。由此可见,一旦ARDS患者存在强烈的自主呼吸,不仅ARDS的症状会加重,肺水肿也会加重。



  进展5:肺复张策略


  一项于2017年发表在《JAMA》的随机对照研究表明,与低PEEP策略相比,肺复张联合PEEP滴定策略治疗的ARDS患者的病死率更高(P=0.041);且7天内气压伤(P=0.007)等的发生率也明显增加。该结果显然不支持在所有ARDS患者中常规进行肺复张和PEEP滴定。



  进展6PEEP滴定


  PEEP滴定策略的效果想必大家已经十分了解了:在PEEP值比较低(5cmH2O)时大量肺泡塌陷,患者每次吸气时一部分肺泡张开,但是呼气时这部分肺泡又塌陷;当PEEP逐渐从5cmH2O增加到15cmH2O,患者整体的塌陷肺泡数量减少了,但是周期性塌陷的肺泡数量并没有减少。从根本上而言,PEEP不能降低ARDS患者肺内不均匀性的情况,部分区域仍然存在反复的肺泡塌陷和复张。



  进展7:驱动压指导下的潮气量滴定


  何为最理想的潮气量?一项于2015年发表在《新英格兰医学杂志》的研究给了我们很多启示。驱动压(△P=VT/CRS)<15cmH2O是一个安全的值,我们可以尝试在△P指导下进行潮气量滴定。由表中数据可知,在ARDS患者胸壁顺应性正常的前提下,<4ml/kg的潮气量才是安全的。




  进展8:氧合目标


  氧合目标过低和过高,患者结局都不佳。一项于2016年发表在《JAMA》的研究表明,相较于97%~100%的氧合目标,将ICU患者的PaO2维持在94~98的更为保守的氧合手段,可以提高患者的生存率。



  进展9:治疗ALI的新药物


  目前急性肺损伤(ALI)的治疗主要采用各种机械通气支持方案,尚缺乏有效的药物治疗方案。能促进上皮细胞增殖分化和在细胞间质间形成维持细胞骨架稳定作用的角化细胞生长因子(KGF)给我们带来了新的希望。但是,于2017年公布的KGF治疗ARDS的2期临床研究表明,KGF治疗的ARDS患者的生存率反而更低。



  进展10:预防策略


  多项研究表明,激素和β受体激动剂的联合应用,对ARDS可能存在一定的预防作用,因此,ARDS相关的预防措施,同样值得引起我们的注意。




小结



  ARDS走过50年,ARDS的诊断仍缺乏金标准;ARDS的病因治疗需要得到我们的高度关注;就发病机制而言,目前没有一个药物是有效的,但是仍然需要我们致力于此方面的研究。当下,我们在临床中更多实施的是对症治疗而非对因治疗,ARDS任重而道远。




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