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谵妄的药物预防



诊断



  目前对于谵妄,主要根据美国精神病学会《精神疾病的诊断与统计手册》第5版(DSM-V)以及世界卫生组织(WHO)《国际疾病与相关健康问题统计分类》第十版(ICD-10)进行诊断。


  《精神疾病的诊断与统计手册》第5版(DSM-V)对谵妄的诊断包括以下内容:注意障碍(指向、集中、保持和转移能力降低)和意识障碍(对环境的定向力降低);在短时间内(通常数小时至数日)发生,指在原有水平上有变化,并在一日之内有程度上的波动;可有认知障碍(如记忆缺失、定向力障碍、语言障碍)或知觉障碍;不能用已有的、发生或进展中的神经认知疾病解释,也不是唤醒能力严重降低(如昏迷)的结果;病史、体检或实验室检查的结果提示上述障碍是其他医学情况、药物中毒或戒断、毒素暴露或多种原因的直接生理结果。


  《国际疾病与相关健康问题统计分类》第十版(ICD-10)对谵妄的诊断包括:意识紊乱(从意识模糊到昏迷)和注意力损害(注意力集中、维持及转移能力降低);认知功能全面恶化(知觉失真,错觉和幻觉,抽象思维和理解力损害,即时记忆和近期记忆障碍而远期记忆相对完好,对时间、地点、人物的定向力障碍);精神运动障碍(活动过少或过多及无预兆的相互转换,语速增快或变慢,惊吓反应增强);睡眠-觉醒周期紊乱(失眠或完全无眠或睡眠-觉醒周期颠倒,白天嗜睡,夜间症状加重,多梦或恶梦,觉醒后可出现幻觉);症状常突然发作,一日内病情有波动;客观证据(病史、体检或实验室检查)显示由非脑部/全身的基础疾病所致。


  目前临床上常用的谵妄诊断工具有:意识错乱评估法(CAM)(可由非精神专业的医生、护士快速实施,有多种语言版本,但不适合气管插管的患者,其敏感性达86%、特异性达93%);重症监护病房(ICU)患者意识错乱评估法(CAM-ICU)(原则同意识错乱评估法,适合ICU内的气管插管患者,敏感性81%、特异性96%);谵妄等级评定量表(DRS)(由接受过精神专业培训的医生实施,有10项等级评定标准。但不能区分高活动型和低活动型谵妄,敏感性95%、特异性79%,以总分≥10为诊断标准);NEECHAM意识错乱量表(可由护士进行快速床旁评估,但评估内容并非依据标准的谵妄定义制定。敏感性30%~95%、特异性78%~92%);护理谵妄筛选量表(DESC)(基于护士的临床观察设计,可用于ICU内患者的谵妄筛查,敏感性83%、特异性81%)。




发生率和危害



  2015年发表的题为“Outcome of delirium in criticallyill patients:systematic review and meta-analysis”的研究表明,重症患者中谵妄发生率高达31.8%;接受机械通气的患者发生谵妄的时间长于无机械通气的患者,平均延长时间为1.79天;在ICU发生谵妄的患者的六个月死亡率较无谵妄患者更高;ICU患者发生谵妄的天数与ICU后一年生存率显著相关;ICU患者是否发生谵妄与一年内的死亡或生命质量之间没有发现显著关联;将近三分之一的ICU患者出现谵妄,谵妄对患者的有害影响主要表现在:住院期间死亡、住院时间延长、出院后六个月存活率降低、出院后出现认知障碍、出院后的生活质量降低等。谵妄对患者的危害如此之大,这也是目前谵妄的预防和治疗备受关注的主要原因。




风险因素和预测



  一项于2015年发表在《Intensive Care Medicine》的题为“Multinationaldevelopment and validation of an early predictionmodel for delirium in ICU patients”的前瞻性队列研究,研究者对来自7个国家、13个ICU的2,914例患者进行分析,旨在开发ICU患者谵妄发生的早期预测模型。研究者利用2/3的患者资料开发模型,余下1/3的患者资料用来校对此模型。


  该研究开发出的E-PRE-DELIRIC模型由九个预测因子组成,分别为:年龄、认知功能障碍史、酗酒史、ICU入院时血尿素氮(BUN)水平、入院类别、是否紧急入院、入住ICU时平均动脉压(MAP)水平、是否使用皮质类固醇、是否发生呼吸衰竭。通过模型,将患者的所有风险因素进行计算,可以有效地预测患者发生谵妄的可能性。




药理预防



  既然谵妄造成的危害如此之大,而且预测谵妄发生的模型也已经出现,那么是否可以对谵妄高发生风险的患者给予一定的预防措施呢?


  目前谵妄的发病机制主要有以下几种:神经递质学说、神经炎性机制、应激机制、药理学机制等。其中最主要的是神经递质学说,在神经递质学说中,谵妄的病理生理过程主要涉及多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、褪黑素、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质,因此,谵妄的预防也主要基于上述神经递质。


  常见预防谵妄的药物有一代抗精神病药物(氟哌啶醇)、二代抗精神病药物(喹硫平、奥氮平、齐拉西酮)、α2肾上腺素受体激动剂(可乐定、右美托咪定)、胆碱酯酶抑制剂(利斯的明、多奈哌齐)、褪黑素、氯胺酮、苯二氮卓类药物(劳拉西泮、咪达唑仑)等。



氟哌啶醇



  一项于2016年发表在《European Journal of Internal Medicine》的题为“Efficacy and safety of haloperidol for in-hospitaldelirium prevention and treatment: A systematic review ofcurrent evidence”的文章指出,氟哌啶醇用于预防或治疗住院患者的谵妄似乎很有前景,但证据并不充分。



抗精神病药物



  一项关于抗精神病药物预防和治疗谵妄效果的荟萃分析则显示,现有证据不足以说明抗精神病药物预防和治疗谵妄有效果。



褪黑素



  一项关于褪黑素预防和治疗谵妄效果的荟萃分析显示,与安慰剂相比,在内科病房患者中应用褪黑素可明显减少谵妄发生,而在外科患者中应用褪黑素则对谵妄的发生没有影响,因此不能认为褪黑素对谵妄的预防和治疗有效果。



右美托咪定



  一项关于右美托咪定预防和治疗谵妄效果的题为“Dexmedetomidinereduces the risk of delirium,agitationand confusion in critically Ill patients: a meta-analysisof randomized controlled trials”的荟萃分析,研究者针对3,029例ICU患者、14项随机对照研究,从谵妄、躁动、意识障碍三个方面对右美托咪定的治疗和预防效果进行评价。结果表明,使用右美托咪定后患者谵妄、躁动、意识障碍情况的发生显著减少;与咪达唑仑相比,效果尤为显著,因此研究者建议临床使用右美托咪定预防和治疗谵妄。此外,在另一项题为“Defining the role of Dexmedetomidine in the preventionof delirium in the intensive care unit”的系统分析中,研究者在492例接受机械通气的ICU患者中比较了右美托咪定与其他非右美托咪定类镇静药物预防谵妄的效果。研究结果表明,右美托咪定可避免深度镇静,同时可以减少苯二氮卓类药物的使用,但是仍然需依托后续研究来更好地描述右美托咪定预防谵妄的作用。有研究指出,给予手术后患者右美托咪定能促进其术后认知功能的恢复;此外,还有研究指出,对于术后早期入ICU的患者,小剂量右美托咪定可以预防谵妄的发生。总的来说,右美托咪定可以预防ICU患者谵妄的发生。对于谵妄的发病机制,一部分学者认为,其与中枢乙酰胆碱减少或活性降低相关,因此,还有一类比较经典的治疗谵妄的药物就是胆碱酯酶抑制剂,应用胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱水解,增加中枢乙酰胆碱的含量,是否就可以预防谵妄的发生?然而研究结果并不乐观,一项研究表明,胆碱酯酶抑制剂不但不能预防谵妄的发生,副作用也较大,因此不推荐常规使用胆碱酯酶抑制剂预防谵妄。




患者预后



  临床医生有效预防了谵妄的发生,是否就可以改善患者预后?对此学术界进行了一系列研究。


  一项于2014年发表在《Critical Care Medicine》的题为“RandomizedICU trials do not demonstrate an associationbetween interventions that reduce delirium duration andshort-term mortality: A systematic review andmeta-analysis”的荟萃分析,研究者将所有患者分为药物干预和非药物干预两种方法预防谵妄的发生,结果表明,药物预防谵妄确实减少了ICU患者之后出现谵妄的持续时间,但并不能减少其短期内的住院期死亡率。


  一项于2015年发表在《Journal of Critical Care》的题为“Pharmacologicprevention and treatment of delirium inintensive care patients: Asystematic review”的荟萃分析,研究者试图分析药物干预治疗或预防ICU患者谵妄发生的效果。研究结果显示,所有预防谵妄的措施均可减少ICU患者谵妄的发生,对术后ICU患者应用抗精神类药物,以及对接受机械通气的患者应用右美托咪定,预防效果尤为显著,但是此项研究也发现没有任何药物可以改善患者发生谵妄后的主要临床结局(即死亡率、三天死亡率、住院时间等)。


  王东信教授团队基于相关内容,发表了题为“Dexmedetomidinefor prevention of delirium in elderly patientsafter non-cardiac surgery:a randomized, double-blind,plaebo-controlled trial”的文章,研究者对700例接受非心脏手术后入住ICU、年龄≥65岁的患者进行随机对照研究。其中右美托咪定组患者在早上8点进入ICU后即给予0.1μg/(kg·h)右美托咪定,安慰剂组给予同等剂量生理盐水。研究结果表明,小剂量右美托咪定不仅可以预防谵妄的发生,而且还可以减少非谵妄类并发症的发生,但是小剂量右美托咪定可能增加患者术后7天的出院率(安慰剂组术后7天出院率为17.1%,右美托咪定组术后7天出院率为23.7%)。此项研究证明了小剂量右美托咪定不仅可以预防谵妄的发生,还能改善患者预后。


  近期,王东信教授团队对上述研究中的700例入组患者进行随访,350例患者进入右美托咪定组并纳入生存分析,350例患者进入安慰剂组并纳入生存分析。其中,右美托咪定组有13例患者失访、114例患者术后3年内死亡、2例患者拒绝术后3年评估、221例患者完成术后3年评估并纳入生存质量及认知功能分析;安慰剂组有12例失访、122例术后3年内死亡、3例拒绝术后3年评估、213例完成术后3年评估并纳入生存质量及认知功能分析。术后3年随访结果显示,右美托咪定组患者术后6个月、术后1年、术后2年的存活率均高于安慰剂组,此外右美托咪定组患者中术后3年存活者的认知功能(TICS-m)评分、生存质量(WHOQOL-Bref)评分(生理领域、心里领域、社会关系领域、环境领域)均明显高于安慰剂组。这就说明了,术后入住ICU的老年患者如果能及时接受低剂量右美托咪定治疗,可以减少这部分患者术后2年的死亡率,而且可以改善这部分术后3年的存活率及生活质量。




小结



  目前对于谵妄的诊断其金标准是2013年发布的《精神疾病的诊断与统计手册》(DSM-V),对于非精神科医生诊断谵妄常用意识错乱评估法(CAM)、ICU患者意识错乱评估法(CAM-ICU),对于护士诊断谵妄常用护理谵妄筛选量表(DESC)。大约1/3的ICU患者发生谵妄,谵妄的发生大多伴有预后恶化,比如住院时间延长、死亡率增加、生活质量降低等,但是目前可以根据危险因素预测患者发生谵妄的风险,而且已经出现了早期预测谵妄发生的模型,此外大量研究表明,右美托咪定可以减少ICU患者谵妄的发生,对于谵妄的预防也可能改善ICU患者的预后。




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