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难治性癌痛的药物治疗进展

  中国人民解放军第八一医院(全军肿瘤中心)的陈映霞教授在2017年中华医学会疼痛学分会第十三届学术年会的讲课中,全方位阐述了难治性癌性痛药物治疗的类型、特点以及处理措施。陈映霞教授认为,疼痛科医生和肿瘤科医生应全面动态评估难治性癌痛患者,联合阿片类药物以及各类辅助药物,尽早使患者达到舒适的状态。

 


 

难治性癌痛药物治疗的概述

 


  下文主要从四个方面对难治性癌痛药物治疗的进展进行详细的阐述:第一,难治性癌痛治疗的概述;第二,难治性癌痛的类型和药物治疗;第三,阿片类药物耐受和成瘾患者的治疗;第四,临终难治性患者的治疗。

 

  难治性癌痛的治疗涉及多个科室,包括药剂科、疼痛科和肿瘤科,因此,难治性癌痛的治疗值得我们深入研究和思考。陈映霞教授在讲课中详细解析了临床医生在难治性癌痛治疗过程中面临的问题、治疗药物的适应证和禁忌证,并针对阿片类药物耐受的患者和临终患者,如何正确规范地使用药物,提出了自己的见解。

 

 


难治性癌痛药物治疗的原则

 


  在难治性癌痛的药物治疗过程中,评估十分重要,无论是疼痛的三阶梯治疗还是规范化治疗,评估永远排在第一位。因此,临床医生一定要对患者进行全面动态的评估,没有评估就没有治疗。

 

  首先,全面性的评估包括对癌痛病因、癌痛类型、癌痛强度以及患者既往治疗史、心理状态、经济情况、就诊单位的医资力量等进行综合考量。伴随着疼痛的发生发展、肿瘤的疾病进程、抗肿瘤治疗的不断变化,疼痛性质都会出现改变,一次或者几次评估远远不够,所以临床医生需要在不同的时间点对患者进行评估,只有反复不断地评估,才能让患者获得更好的治疗。

 

  其次,针对难治性癌痛的特殊类型进行评估,例如神经病理性疼痛、骨转移疼痛、内脏痛以及爆发痛等。在处理癌痛的同时,临床医生只有依靠完整的评估制度,不断完善自身对癌痛的认识,才能更好地缓解疼痛。

 

  无论是何种类型的疼痛,阿片类药物治疗是基石,我们需要强调强阿片类药物滴定、控缓释剂维持在其中的应用。以往提倡的3-3-3标准要求疼痛控制在疼痛评分3分和3次爆发痛之内,以及3天之内的稳定疼痛,而目前提出的3-2-1标准相对比较宽泛,要求临床医生在一两天内将疼痛控制在可耐受的范围(疼痛评分3分之内)。除此之外,临床医生仍需注重药物的不良反应,如果患者不能耐受不良反应,则意味着患者不能很好地接受治疗,因此,我们要尽可能减少药物的不良反应,使患者达到最佳的舒适状态,这也是我们不断努力的目标。

 

  在难治性癌痛的治疗过程中,药物联合治疗十分关键,这也是最基本的治疗手段。如果单独使用阿片类药物无法达到难治性癌痛的治疗标准,即便在临床使用过程中有部分重叠,但是仍不建议联合使用两种阿片类药物,因为两种阿片类药物联合使用可能带来更多的副作用。

 

  在治疗的过程中,如果患者疼痛缓解,但是却出现了严重不良反应,或者通过增加剂量未能达到满意的镇痛效果时,可以进一步考量两种阿片类药物途径的转换和种类的转换,这种转换可能给癌痛治疗带来转机。

 


 

难治性癌痛的基本治疗药物——强阿片类药物

 


  强阿片类药物是难治性癌痛的基本治疗药物,包括吗啡注射液、吗啡片剂、吗啡缓释片、羟考酮及其控缓释剂、芬太尼及其衍生物,其中氢吗啡酮、美沙酮作为戒毒药物,在癌痛治疗中也得到了充分的应用。

 


  不同强阿片类药物的比较

 

  我们将常用阿片类药物的镇痛强度进行比较,其中吗啡是金标准,因此我们把吗啡的镇痛强度设为1镇痛强度最高的是舒芬太尼其镇痛强度大概是吗啡的1,000倍;瑞芬太尼是吗啡的100~200倍;芬太尼约为100倍;氢吗啡酮为8~10倍;羟考酮为1.5~2倍。然而作为二三十年前常常使用的杜冷丁,其镇痛效果非常差,不能作为癌痛治疗的最佳选择。曲马多、可待因虽然镇痛强度一般,但在一些轻度癌痛的治疗中仍然得以使用。

 

  观察这些药物的动力学,我们不难发现,吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、舒芬太尼、美沙酮的作用受体有所不同,羟考酮可以作用于μ、κ、δ多种受体;吗啡主要作用在μ受体, 而κ受体作用较弱;芬太尼主要作用在μ受体;美沙酮可以作用在μ受体和NMDA受体,因此其可以在戒毒和神经病理性疼痛的治疗中发挥一定的优势。当然,这些药物的起效时间也是不同的,吗啡皮下、口服、缓释片的起效时间分别为15分钟、30分钟、60分钟;而芬太尼,舒芬太尼这类药物的起效时间很短,芬太尼口含片因其起效时间很短、脂溶性高,并且可以很快通过颊粘膜进入人体发挥作用,因此其常作为爆发痛的的急性处理药物。

 


  强阿片类药物的转换

 

  阿片类药物转换是减轻其毒副作用、提高疗效的重要措施,但是临床医生需要了解各种阿片类药物的转换比例,并注意转换后的反应。

 

  转换后反应 基于毒性不同,吗啡、二氢可待因酮、可待因、二氢吗啡酮、氢吗啡酮的代谢产物通过肾脏排泄,因此临床医生需要关注患者的肾功能情况;其次,患者对药物的反应也有所不同。例如芬太尼贴剂的便秘发生率低于吗啡口服制剂,这是因为肠道中的μ2受体不太容易受到芬太尼激活,因此便秘发生率低;在难治性癌痛治疗中使用美沙酮,尤其要关注其心脏毒性,美沙酮可以使QT间期延长,30~40mg/d的使用剂量便需要常规检测心电图,且美沙酮治疗剂量越大,越要定期检测心电图。

 

  转换比例 吗啡或者羟考酮的转换比例是1.5~2倍;而吗啡的透皮贴剂因为差异比较大,相关指南中并未列出;美沙酮的转换非常复杂,如果吗啡的使用量达到1,000mg以上,美沙酮的转换比例是201,如果吗啡使用量为30~90mg,美沙酮的转换比例是41。由于差异很大,这也是临床不优先使用美沙酮治疗癌痛的原因。

 

  转换途径 在难治性癌痛治疗中,阿片类药物的使用途径很多,首选口服;对于吞咽困难、肠梗阻或胃肠吸收障碍者考虑胃肠外给药,或者透皮给药;口服(或透皮)大剂量阿片药物疗效不佳者、爆发痛频繁的患者考虑侵袭性给药途径;患者自控镇痛(PCA)技术可有效缓解部分难治性癌痛,并可通过皮下、静脉、硬膜外、蛛网膜下腔等途径进行给药。

 

  此外, 阿片类药物不良反应明显者可考虑转换给药途径,从口服转换到透皮,或者转换到静脉给药时,毒性明显降低。针对临床中出现的严重恶心呕吐、便秘不能缓解、眩晕嗜睡不能缓解等情况,转换为PCA的给药技术,也许可以缓解上述症状。

 


 

难治性癌痛的辅助治疗药物

 


  除此之外,辅助治疗药物在难治性癌痛中也占据了非常重要的地位,非甾体类抗炎药物(NSAIDs)和对乙酰氨基酚已经不能作为难治性癌痛的三阶梯用药,只能作为辅助用药;抗惊厥药物如加巴喷丁、普瑞巴林以及抗抑郁药物如度洛西汀、文拉法辛、阿米替林在难治性癌痛中都得到了很好的使用;糖皮质激素在神经压迫、肿瘤脑转移、肿瘤脑脊膜转移的患者中应用广泛;双磷酸盐、地诺单抗等骨保护剂则可有效缓解骨转移患者的疼痛。

 

 


常见难治性癌痛的类型及其治疗

 


  癌性神经病理性疼痛

 

  难治性癌痛中最常见类型的就是癌性神经病理性疼痛,其包括交感神经介导的疼痛、周围性神经痛、中枢性神经痛。

 

  阿片类药物 癌性神经病理性疼痛最常使用的治疗药物仍然是阿片类药物,但是阿片类药物单独使用疗效欠佳,所以必须联合用药。

 

  辅助药物 联合使用的辅助药物主要是抗惊厥药物和抗抑郁药物,NMDA受体拮抗剂可以阻断钙离子内流、阻断中枢敏化,因此,在神经病理性疼痛治疗中也得到了应用。必要时增加NSAIDs或类固醇激素治疗。

 

  抗抑郁药物 印度研究者曾对加巴喷丁和阿米替林治疗难治性癌痛的效果进行比较,两者的疗效并没有太大差异,这就意味着,癌性神经病理性疼痛的治疗中我们可以使用加巴喷丁和阿米替林中的任何一种药物,如果效果不佳则需要更换另一种辅助药物。

 

  美沙酮 另一项针对52例尚未使用过强阿片类药物、罹患中度以上神经病理疼痛的头颈部肿瘤患者开展的研究表明,美沙酮的疗效优于芬太尼。

 

  氯胺酮 除此之外,相关的指南和专家共识对于推荐NMDA受体拮抗剂氯胺酮治疗癌性神经病理性疼痛的不一致性非常大。使用阿片类药物联合氯胺酮进行癌痛治疗,发现其镇痛效果并没有提高,但是如果改变给药途径也许会改善镇痛疗效,因此,我们在使用氯胺酮时要更好地进行疼痛评估,从而使患者从中受益。

 


  骨转移癌痛

 

  对于骨转移癌痛的药物治疗,临床医生需要采取全身药物治疗和局部治疗相结合的模式,从而达到缓解疼痛、恢复功能的目的;防止或延缓骨相关事件的发生;控制肿瘤进展,延长患者的生存。骨转移癌痛可能会合并神经病理性痛的特征,所以我们仍然考虑联合使用抗抑郁药物和抗惊厥药物。

 


  内脏痛

 

  内脏痛的治疗仍然以阿片类药物为基础,合并使用抗抑郁药和抗胆碱能药物。

 


  癌性爆发痛

 

  爆发痛最大的特点就是快、短、重,以及一天内反复发作。爆发痛有三大类型,偶发型、自发型和终末计量失效型。癌性爆发痛的诊断需要满足以下三大条件:存在基础性疼痛、前一周基础性疼痛得到很好的控制、存在短暂的疼痛加重的现象。

 

  对于发型爆发痛我们是可以预知的,因为其通常存在具体的诱因;自发型爆发痛是无病因的,其常常突然发生,疼痛强度较低,但是持续时间较长。对于自发型爆发痛主要采用处方救援,治疗原则是使用方便、高效、起效快的制剂,可采用通过口服、皮下、静脉、鼻喷、含化等给药方式。PCA是一种非常有效的给药方式,如果每24小时内PCA自动给药次数大于3次,那么则需增加药物的背景剂量;终末剂量失效型爆发痛指药物血药浓度低于最低有效治疗浓度时将导致基础性疼痛控制不佳,从而导致癌痛患者出现骤然性疼痛加剧的情况,但是这种类型的疼痛不能归入爆发性疼痛的范畴。

 

 


阿片类药物耐受与成瘾的治疗

 


  当阿片类药物重复使用致药效降低,需增加剂量或缩短给药间隔时间,才能维持止痛效果时,可能是机体出现了阿片类药物耐受的现象。临床医生在增加药物剂量的同时要防止阿片类药物诱导的敏化;通过芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮之间的药物转换,解决部分耐受现象;同时小剂量使用氯胺酮,使患者的耐受情况得到缓解。

 

  对于阿片类药物成瘾患者的管理包括:第一,用药前有针对性地进行患者教育;第二,对低风险患者仍然需要使用阿片类药物;第三,对高风险患者提供支持,包括认知行为干预以及向照顾者进行纳洛酮使用适应证和用法的教育。总之,对处方药物检测、药物严格管理等内容进行规范,可以减少阿片类药物滥用现象的发生。

 

 


临终难治性癌痛的药物治疗

 


  临终镇静治疗是对包括难治性癌痛在内的终末期难治性症状的有效治疗措施。经多学科综合姑息治疗仍不能充分控制疼痛、预期生命在数小时至数天者,可以实施临终镇静治疗。患者的预期生存必须由两位临床医生作出判断,并且在实施临终镇静前,应获得患者和或其代理人的知情同意。

 

  临床镇静治疗常用的镇静药物包括咪达唑仑和丙泊酚持续输注,也可选择劳拉西泮和异戊巴比妥。给予镇静药物同时,原有的疼痛控制或针对其他症状的干预措施仍需实施,并予以滴定。同时动态评估患者的临终镇静需求,以期建立和维持能够缓解难治性疼痛的最佳镇静水平。

 



  




(内容源于2018.19期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!)

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