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术前疼痛易化术后认知功能障碍


  术后认知功能障碍(POCD)可增加术后并发症发生率与死亡率、延长住院时间,还可能与阿尔茨海默症(AD)相关,因此近年来备受关注。俞卫锋教授团队关注术前疼痛与POCD的关系,提出术前疼痛通过中脑导水管周围灰质这一痛觉信息中继站影响中缝背核,继而影响五羟色胺能神经元通路对前额叶皮层等认知功能脑区的作用,最终在手术、麻醉等因素的刺激下影响POCD的发生。

 

 


POCD简介

 


  术后认知功能障碍(POCD)的定义为记忆力、注意力的减弱以及获取信息速度的下降。神经心理学测试表明,认知功能下降主要与手术、麻醉等因素相关。越来越多的研究关注到POCD,因为其不但是神经科学的重要问题,也是麻醉学科关注的热点话题。

 

  POCD可引起术后死亡率增高、术后并发症增加、住院时间延长、社会资源浪费,还与阿尔茨海默症(AD)相关。目前,尚无改善认知功能的特效药物,如何发现POCD的危险因素并加以预防和处理,就显得尤为重要。

 

  POCD的术前危险因素包括高龄、低教育水平、睡眠障碍、精神类疾病等;术中危险因素包括手术类型、麻醉药物、低血压与缺氧等;术后危险因素则包括重症监护、炎症、术后并发症等。俞卫锋教授团队关注于术前已存在慢性疼痛的患者是否术后更容易发生POCD

 

  疼痛是许多患者就诊时的第一主诉,无论是癌性疼痛、炎性疼痛还是神经病理性疼痛,均可能对手术患者造成如下影响:第一,可能引起伤害性感受反应即疼痛;第二,还可能造成厌恶、抑郁、焦虑等不良情绪反应,后者又会进一步影响患者的认知功能。

 


 

术前疼痛与POCD:是否相关?

 


  第一步,通过临床研究论证术前疼痛与POCD的关系

 

  纳入标准 ①年龄在18~60岁之间;②能理解研究目的并签署知情同意书;③需要在全身麻醉下接受骨关节镜手术;④能够与研究者良好交流及遵照整个试验要求。

 

  排除标准 ①存在手术相关禁忌证;②既往合并冠心病、严重脑血管疾病史等内科疾病;③合并关节痛以外的其他部位疼痛,如头痛、腰背痛等;④既往明确存在认知功能障碍;⑤磁共振检查禁忌证;⑥有酒精滥用史;⑦既往有大手术或二次手术史;⑧既往有头颅外伤史;⑨妊娠;⑩近期参加其他临床试验;?交流障碍或不能配合。

 

  研究方法 研究者经过筛选后共纳入76例患者,并将所有患者分为存在慢性疼痛的观察组(n=38)和无慢性疼痛的对照组(n=38)。术前访视内容包括疼痛相关评估、镇痛药使用情况记录、认知功能评估、磁共振检查。并于术后24小时、术后2周、术后6周及术后3个月进行随访,随访内容为疼痛评估、镇痛药物使用情况及认知功能评估,此外,在术后3个月再次进行头颅磁共振检查。认知功能评估方法采用SKT量表,该量表包括物体命名、即刻回忆、读数、数字排序、数字归位、数图形、转换命名、再次回忆及找出物体共9个子项目,尤其适用于罹患轻度认知功能损伤或轻到中度痴呆的患者,可进行床旁测试。研究者利用5个平行量表以消除学习效应(图1)。

 

 

  研究结果 疼痛相关指标显示,观察组患者术后24小时VAS疼痛评分较术前显著下降,两组患者在其他随访节点的VAS疼痛评分无明显差异;SKT成分分析表明,观察组患者的注意力(成分1)在术后2周较术前有显著改善,但在各随访节点均显著差于对照组,两组患者的记忆力(成分2)在术后1天较术前有一过性恶化,2周后均明显改善并稳定,两组间无显著差异;SKT综合评分显示,观察组患者术前、术后1天显著差于对照组,2周后明显改善并稳定。

 

  研究结论 ①慢性疼痛会导致非老年患者认知功能(主要是注意力方面)减退,但对其记忆力无明显影响;②非老年慢性疼痛患者术后疼痛得到缓解,注意力改善,术后POCD无明显增加;③非老年慢性疼痛患者认知水平明显受损,即使术后疼痛消失,3个月内认知功能仍然无法恢复到正常。

 

  临床研究存在许多无法排除的影响因素,因此,需利用动物实验进一步深入分析术前疼痛这个独立因素对POCD的影响。

 


第二步,通过动物实验进一步论证术前疼痛与POCD的关系

 

  研究者采用雄性SD大鼠足底注射完全福氏佐剂(CFA)造炎性疼痛模型,通过Morris水迷宫行为学测试大鼠认知水平,用吸入1.5%~2%七氟醚3小时代替手术过程,镇痛干预采用腹腔注射曲马多/帕瑞昔布。Morris水迷宫观察指标包括训练潜伏期(空间学习能力的标准)、目标象限时间百分比(空间记忆力的标准)及反转潜伏期(认知灵活性的标准)。疼痛模型分为慢性疼痛模型(注射CFA七天后测试)与急性疼痛模型(注射CFA一天后测试)。

 

  慢性疼痛模型实验流程为第一次水迷宫测定认知功能基线后,足底注射CFA/生理盐水建模,七天后第二次水迷宫测试慢性疼痛对认知功能的影响,吸入/不吸入七氟醚麻醉,七天后第三次水迷宫测试慢性疼痛对麻醉后认知功能的影响。

 

  结果表明:①慢性疼痛可损伤大鼠的空间记忆能力和认知灵活性;②单纯麻醉对大鼠认知灵活性无影响;③慢性疼痛可损伤大鼠术后认知灵活性。

 

  急性疼痛模型实验流程为:第一次水迷宫测定认知功能基线后,足底注射CFA/生理盐水建模一天后吸入/不吸入七氟烷麻醉,次日第二次水迷宫测试急性疼痛对麻醉后认知功能的影响。

 

  结果表明:①急性疼痛对大鼠的空间记忆力和认知灵活性无影响;②单纯麻醉对大鼠术后认知灵活性无影响;③麻醉对急性疼痛大鼠术后认知灵活性无损伤;④急性疼痛对大鼠麻醉后认知灵活性无损伤。

 

  动物实验表明:①慢性疼痛可损伤大鼠认知功能,急性疼痛无此影响;②单纯七氟醚麻醉对大鼠术后功能无影响;③慢性疼痛可损伤大鼠麻醉后认知功能,急性疼痛无此影响。即慢性疼痛与手术麻醉对术后认知功能的影响存在“1+12”的关系。

 


 

术前疼痛与POCD:影响机制?

 


  中脑导水管周围灰质(PAG)是痛觉上行与下行传导的中继站,PAG与中缝背核(DR)在中脑尾端紧密相联,DR区是脑内五羟色胺(5-HT)的主要分泌区之一,并且,DR区的5-HT能神经元覆盖前脑区域神经投射,是大部分认知功能相关核团(海马、前额叶皮层)5-HT的最主要来源(图2)。因此,俞卫锋教授团队大胆假设,术前疼痛状态通过PAG区影响与之临近的DR区,造成5-HT合成、运输或释放等异常,进而影响前脑认知功能相关核团,在经过手术麻醉等刺激因素下,易化POCD的发生。

 

  动物实验 急性疼痛模型免疫荧光结果显示,急性疼痛组大鼠DR区活化的5-HT能神经元无明显变化;而慢性疼痛模型免疫荧光结果则提示,慢性疼痛+麻醉组大鼠DR区活化的5-HT能神经元减少、慢性疼痛下DR5-HT神经元数量减少、凋亡增加。大鼠脑脊液高效液相显示,慢性疼痛组脑脊液5-HT浓度降低、代谢产物5-HIAA增加,5-HIAA/5-HT比值增加。

 

  临床研究 磁共振波谱分析(MRS)显示,慢性疼痛患者内侧前额叶皮层(mPFC)和PAG区谷氨酰胺(Glx)波明显异于对照组。进一步VAS评分及磁共振波谱(MRS)分析结果显示:①术前两组患者mPFCPAG区的NAA/CrCho/CrGlx/Cr值均无明显差异,而VAS疼痛评分差异显著;②术后慢性疼痛组Glx/Cr值明显低于对照组,其他指标无差异。

 

 


术前疼痛干预与POCD

 


  镇痛处理实验流程为:第一次水迷宫测试认知功能基线,足底皮下注射CFA/生理盐水建模并连续腹腔注射曲马多/帕瑞昔布(20mg/kg)镇痛7天后,吸入/不吸入七氟醚麻醉,再过7天行第二次水迷宫测试镇痛对麻醉后认知功能的影响。

 

  结果提示,镇痛处理可逆转慢性疼痛大鼠麻醉的空间记忆力及认知灵活性损伤。进一步验证了术前慢性疼痛可易化POCD

 


 

临床转化:急慢性疼痛与术后认知功能

 


  临床转化痛觉信息的持续刺激可影响大脑认知功能内稳态平衡,正在或已经导致大脑认知功能的病理性重构。慢性疼痛使认知功能处于“亚健康”状态,可能在手术、麻醉等因素刺激下加速POCD的发生。上述系列研究结果都表明,急性疼痛对手术患者的认知功能无损伤作用,慢性疼痛可直接导致认知功能损伤。临床上,麻醉科医生、疼痛科医生应注意慢性疼痛患者的围术期管理,降低POCD发生率。

 

  临床转化2 5-HT参与感觉形成、认知控制及情绪调节,其突触传递调节缺失将导致相应神经网络功能损伤。慢性疼痛状态下PAGDR区神经元兴奋性变化,尚待进一步研究。上述动物实验初步表明,慢性疼痛大鼠麻醉后DR区活化的5-HT能神经元减少。

 

  俞卫锋教授指出,麻醉科医生需完善自身对POCD术前危险因素的认识,关注术前疼痛管理以降低POCD发生率。术前慢性疼痛易化POCD的具体机制尚待深入研究。




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