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镇痛性镇静的“新”选择 —— 氯胺酮

  在中华医学会第11次全国重症医学大会上,复旦大学附属华山医院的曹同瓦教授从重症监护病房(ICU)所有治疗的基础——镇痛镇静讲起,阐述了ICU患者应激的病理生理影响及镇痛镇静的意义、特点和原则,介绍了镇痛和镇静的评估方法和现状,进而引出了镇痛性镇静药物的“新”选择——氯胺酮。曹同瓦教授还对氯胺酮的作用机制和药理作用、临床使用的优越性和副作用等方面进行了客观的阐述。

 


 

镇痛和镇静是ICU所有治疗的基础

 


  我们都知道,危重患者的治疗大体可分为三部分:第一部分是疾病本身的治疗;第二部分是呼吸管理、循环支持、抗感染治疗和营养支持;第三部分就是镇痛、镇静催眠、抗焦虑。

 

  以前,一名ICU医生如果没有当过麻醉科医生或者没有麻醉科的培训经历,就会对ICU患者的镇静、镇痛、谵妄、烦躁和呼吸机治疗等方面觉得很难处理。经过这几年的培训,大家对这些方面也有了共同的认识。首先,我们要知道,疼痛已经成为继呼吸、体温、心率、血压四大生命体征之后的第五大生命体征。以前,患者术后总是说忍受疼痛。术后使用杜冷丁镇痛,按患者体重给药是不足以充分镇痛的,医生查房时就会对患者说:“忍一下,手术哪有不痛的?”但现在,获得充分镇痛是患者的基本权利。早在20年代,就有学者提出,镇痛是人权必须要尊重的治疗。

 

  目前,国内的专家和学者也已经达成共识,即镇痛与镇静应成为ICU患者的常规治疗。《美国危重病患者镇静镇痛药物持续应用的临床实践指南》也指出,使用镇静药物保持患者安全和舒适是ICU治疗计划中最基本的环节,在医疗上必需经常对机械通气患者实施镇静。所以,镇痛、镇静和舒适化是ICU治疗计划中最基本的环节。

 



应激引起的病理生理改变

 


  应激对ICU危重患者生理功能的影响已经非常明确,其可导致非常不利的病理生理改变。比如,疾病创伤和气管插管、气管切开、留置引流管等有创操作使患者疼痛、焦虑、不适、睡眠不足、疲劳,继而引起心动过速、高血压、氧耗量增加、免疫抑制和分解代谢增加等不良病理生理改变。另外,监护仪器等产生的噪声、昼夜颠倒的睡眠、医疗及护理操作、约束和制动,或者有时遇到旁边患者的抢救和死亡,都会给患者带来恐惧和无助感,加重了患者的应激反应、焦虑和躁动。

 

  患者的焦虑和躁动可能引起意外拔管事件。一项于2000年发表在《Critical Care Medicine》的研究表明,患者的焦虑和躁动可引起气管导管、胃管、动脉导管和静脉导管等的意外拔除,其中气管导管的意外拔除发生率高达14%。气管拔管是可以致命的,所以患者的焦虑、躁动是非常危险的。

 

  另一项调查显示,ICU患者往往会出现心理不良事件和生理不良事件。满足害怕、紧张和情绪不良的其中一项就可成为心理不良事件,ICU患者的发生率基本在70%以上。患者在ICU期间还会出现睡眠、饮食、疲劳、出汗、口渴和疼痛等方面的生理不适,严重的生理不良事件发生率可达到74%,发生率非常之高。此外,大样本调查显示,50%的患者对其在ICU中的经历保留有痛苦记忆,70%以上患者在ICU期间存在着焦虑和躁动。在国外,50%ICU患者出院后第一时间就去看心理医生,在中国也有15%ICU患者出院之后看过心理医生。经历过ICU治疗的患者往往感到非常恐惧,甚至在出院之后,在ICU中的痛苦记忆会不断出现在他的睡梦里。

 

  所以我们更要强调,镇痛与镇静治疗是ICU患者基本治疗的一部分。镇痛和镇静的目的和意义在于:消除人机对抗,降低代谢和氧需氧耗,脑保护、脑复苏,癫痫的协同治疗,亚低温的协同治疗,诱导遗忘。从这几个方面降低ICU患者死亡率,提高其生存质量。

 

 


ICU中镇痛镇静的特点和原则

 


  ICU中的镇痛镇静与麻醉时有所区别:在麻醉状态下,患者生命体征相对稳定,脏器功能完好;麻醉持续时间一般不超过24小时;镇痛镇静程度较大,患者在过程中丧失一切自我保护反射和一切感觉运动。而在ICU中,患者基础生命体征相对波动,重要脏器功能往往不全;患者逗留在ICU的时间往往超过24小时;药物易蓄积,镇痛镇静程度较浅,一般可保留患者的保护性反射,需要定时唤醒患者。

 

  ICU中镇痛镇静的原则是大家熟知的Master原则:MMonitor),即经常观察用药反应;AAlternative),即考虑可供选择的药物SStar即用药谨慎和缓慢;TThink),即考虑药物间的相互作用;EEducate即由受过培训的医师和护士实施;RReview即定期评价脏器功能和制定用药方案。

 

 


镇痛镇静的评估方法和现状

 


  常用的疼痛评估方法包括:语言评分法(Verbal Rating Scale,VRS)、视觉模拟法(Visual Analogue Scale, VAS)、数字评分法(Numeric Rating Scale, NRS)、面部表情评分法(FacesPain Scale, FPS)和Prince-Henry评分法。

 

  镇痛药物吗啡的用量是世界卫生组织(WHO)衡量各国镇痛状况的重要指标。其在发达国家和发展中国家有着明显的差别,我国的吗啡用量现状不容乐观。从人均吗啡的消耗量来看,发达国家人均吗啡的消耗量是发展中国家的39.2倍,发达国家是中国的137.3倍,其他发展中国家是中国的3.5倍。所以说,镇痛方面的工作还非常需要得到我们大家的重视。

 

  常用的镇静评分方法包括:主观性镇静评分和客观性镇静评估。主观性镇静评分Ramsay评分、Riker镇静躁动评分(SAS)和肌肉活动评分法(MAAS)等。以上评分方法存在一些不足:①主观、无客观指标;②主要描述患者对刺激的运动反应;③不适应于使用肌松药物患者;④有效性、可靠性源于相互间比较;⑤未考虑患者对镇静治疗改变后反应;⑥均未达到理想的镇静程度评分系统要求。理想的镇静评分系统应具备以下特点:①简单,易于记录;②正确描述镇静-躁动程度;③能够指导调整镇静药物用量;④有效、可靠。客观性镇静评估有脑电双频指数(BIS),心率变异系数和食道下端收缩性等。另外,脑功能检测仪比其他评估方法先进,比BIS还要先进,更能指导镇痛和镇静的临床监测。

 

  Kaplan L.等于2000年发表在《Critical Care Medicine》的研究显示,在ICU患者中,54.0%的患者存在过度镇静,15.4%的患者存在镇静不足。在另一项于2003年发表的研究中,70%ICU患者存在镇静过度,另有10%的患者存在镇静不足。可以看出,过度镇静在临床中是偏多的。

 

  因此,我们更需要一种较为理想的镇静药物。理想镇静药物的特点应包括:镇静作用强;对呼吸、循环影响小;起效快,剂量-效应关系可预测;一定的镇痛作用;降低代谢,脑保护;半衰期短,无药物蓄积作用;价格低廉。

 



镇痛性镇静药物——氯胺酮


 

  氯胺酮是速效的非巴比妥类麻醉剂。Parke-Davis1962年首次合成氯胺酮,于1966年申请专利应用于临床麻醉。在越南战争中,氯胺酮也是使用最广泛的麻醉剂。美国食品药物监督管理局(FDA)于1970年批准氯胺酮用于儿童、成人和老年患者的麻醉中。

 

  氯胺酮最大的特点是“分离麻醉”作用。“分离麻醉”是指头脑和身体之间的脱节感。手部外科手术时,进行臂丛神经阻滞麻醉,如果阻滞效果不佳,使用氯胺酮进行镇痛,患者疼痛的知觉消失了,但是意识非常清楚,这就是一种“分离麻醉”现象。小剂量氯胺酮产生镇静和镇痛作用,大剂量氯胺酮则产生麻醉作用。

 

  氯胺酮是一种强效迷幻剂。服用之后会出现梦境、幻觉及恶心、呕吐。使用氯胺酮的患者在麻醉苏醒期经常发生明显的精神运动反应。

 

  此外,氯胺酮被认为对小儿神经发育产生影响。因此,国内外一些大型医院对氯胺酮的使用量大大减少。

 

  在国外文献资料报道中,氯胺酮基本作为一种毒品在介绍,用于临床的介绍非常少。但是,在中国许多基层医院,氯胺酮仍然是一个重要的麻醉药物。

 

  临床上使用的氯胺酮包括右旋氯胺酮和左旋氯胺酮两种。右旋氯胺酮对N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、阿片受体以及M-胆碱受体的作用强度约分别为左旋的3~4倍、2~4倍、2倍。右旋氯胺酮小剂量使用,即可达到一定的镇痛强度,且副作用少。欧洲各国已广泛使用右旋氯胺酮,使用后患者苏醒期精神运动副反应减少、分泌物少、苏醒时间快,当然还需要更多的临床研究,来证实右旋氯胺酮的疗效和副作用。

 

 


氯胺酮的作用机制及药理作用

 


  氯胺酮的作用机制

 

  氯胺酮的作用机制包括:①氯胺酮主要作用于NMDA受体,传统认为通过抑制NMDA受体使神经元活动减弱,产生麻醉作用,目前也有理论认为其他机制参与了氯胺酮的麻醉作用,比如氯胺酮对大脑皮层一种去极化激动的阳离子通道(HCN)的抑制作用;②氯胺酮产生一种独特的麻醉状态,表现为木僵、镇静、遗忘和显著镇痛。此种状态被认为是边缘系统与丘脑-新皮质系统分离的结果,因此被称为“分离麻醉”;③基于脑电图的研究结果表明,氯胺酮对丘脑新皮质系统有抑制作用,而对丘脑和边缘系统有兴奋作用;④氯胺酮产生镇痛效应的机制,主要是阻滞脊髓网状结构束对痛觉的传入信号,其镇痛效应主要与阻滞痛觉的情绪成分有关;⑤还有部分研究结果表明,氯胺酮与κ受体结合而产生镇痛效应。

 


  氯胺酮对心血管系统的作用

 

  氯胺酮既有直接抑制心肌的作用,又可通过兴奋交感神经中枢而间接发挥兴奋心血管系统的作用,其临床表现是这两方面作用的综合结果。对一般患者,氯胺酮产生的效应是心血管系统兴奋,表现为:心率增快、血压升高,心脏指数、外周血管阻力、肺动脉压和肺血管阻力均增加。对于危重患者,尤其对于交感神经活性减弱的患者,则主要表现为心血管系统抑制作用,表现为:血压下降、心肌收缩力减弱、外周血管扩张。需要注意的是,氯胺酮对一般患者和危重患者的作用是反向的。

 


  氯胺酮对呼吸系统的作用

 

  氯胺酮使支气管平滑肌松弛,拮抗组胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的支气管收缩作用,适用于支气管哮喘患者。使用氯胺酮后,患者唾液和支气管分泌物增加,用药前应合用阿托品为宜。临床剂量的氯胺酮注射缓慢,对呼吸影响轻微,即使有影响,患者也很快恢复;静脉注射过快或量过大,则引起显著的呼吸抑制甚至呼吸暂停,对婴儿和老人,上述呼吸抑制作用更为明显。

 


  氯胺酮的发育期神经毒性作用

 

  大多数麻醉药物在不同种类的动物身上产生神经毒性作用,最典型的就是NMDA受体阻滞剂氯胺酮。综合不同浓度氯胺酮、针对不同种类动物影响的研究,其研究结果是矛盾的。多个研究结果显示,氯胺酮用量达到75mg/kg时,对出生前或出生后不久的新生鼠大脑发育有影响,甚至引起神经元细胞凋亡。波士顿儿童医院开展的研究则表明,氯胺酮以25mg/kg剂量多次使用或75mg/kg剂量单次使用,实验动物也不会产生神经毒性作用。美国药物评价与研究中心以及美国国家毒理学研究中心也验证了上述研究,反复给予小剂量氯胺酮或单次给予大剂量氯胺酮会引起大脑皮质神经元凋亡。氯胺酮不仅可引起神经元凋亡,还会造成持续神经认知功能障碍。所以,氯胺酮在ICU中使用时,需要遵循短期、间断、小剂量(1~2mg/kg)的使用原则。

 


  氯胺酮的抗抑郁作用

 

  氯胺酮可用于对其他方法已经耐受的抑郁症和躁郁症患者的治疗。

 

  美国国立精神卫生研究所于200411月至20059月期间,针对氯胺酮的抗抑郁作用进行了一次随机双盲对照研究,研究共入选17例严重抑郁患者,所有患者被随机分为两组,分别静脉注射氯胺酮(0.5mg/kg)和安慰剂。研究结果表明,与安慰剂组相比,氯胺酮组患者注射后快速出现抗抑郁作用,其中6人抗抑郁作用持续至少一周,2人持续至少两周。由此可见,氯胺酮抗抑郁作用起效迅速,多数患者情绪明显改善,对于传统抗抑郁药物无效的患者服用氯胺酮也能有效。后续研究可以从氯胺酮抗抑郁作用的机制入手,开发出新的无精神作用和麻醉作用的抗抑郁药物。

 



氯胺酮的优越性和副作用

 


  氯胺酮的使用范围有所减少,但在某些特殊场合下氯胺酮仍具有其优越性。包括:①肌注用于不合作的小儿的麻醉;②氯胺酮不会触发恶性高热,因此可以成为神经肌肉疾病患者麻醉的首选药物;③在颅脑外伤患者麻醉中,氯胺酮具有一定的中枢神经保护作用;④可用于紫绀型先心病患儿的麻醉诱导,使患儿体循环血管阻力升高、心排量增加,不会加重右向左分流的发生;⑤氯胺酮循环和呼吸功能抑制较轻,价格低廉、使用简便、静注和肌注作用效果确切、镇痛和镇静作用强、可控性较强,因此可用于手术室外诊断性操作的麻醉中;⑥氯胺酮在机械通气、亚低温患者中作为镇静药物应用,其效果和盐酸右美托咪定基本相同。

 

  氯胺酮的副作用则包括:①常见表现为唾液增多、不自主活动和眼球震颤等;②严重并发症包括呼吸暂停、喉痉挛、苏醒期精神运动反应、误吸等;③在小儿应用时可导致神经发育毒性的问题。因此,专家和学者建议尽量减少氯胺酮的使用量,或与其他麻醉药如丙泊酚、咪唑安定等合用,以降低患者麻醉苏醒期的精神运动反应。

 

 




(内容源于2018.19期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!)

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