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麻醉与AD


  谢仲淙教授在2017年同济大学医学院麻醉与脑功能研究高峰论坛的讲课中,分析了当今世界所面临的阿尔茨海默症(AD)患者快速增长的难题,回顾了其研究团队在麻醉与认知领域的研究历程,展示了麻醉与AD的最新研究成果。谢仲淙教授认为,我们应该共同携手参与到麻醉与AD的研究中去,为减缓AD的发病时间找到更加可行的方法。




AD“高压”下的时代背景



  阿尔茨海默症(AD)已成为一个严重的社会问题。目前,美国全境约有500AD患者,且有逐年上升的趋势,如果没有找到很好的治疗方法,到2050年,这个数字将变成1600万。2017年最新流行病学调查结果显示:在美国,每66秒就有一个新AD患者产生,这无疑给整个社会带来极大的负担与挑战。

 

  AD患者的大量出现必将给整个社会带来巨大的财政负担,截止目前,美国用于治疗AD的花费已达2,590亿美元,更令人震惊的是,2050年这个数字甚至会达到1.1万亿。而且,巨大的财政付出并没有带来良好的效果,在过去的20年内,AD的死亡率增加了89%

 

临床表现

 

  AD的首发症状一般表现为渐进性记忆缺失,这是一个漫长的过程,患者从发生病理改变到发病大概要经历10~20年之久。如此长时间的疾病进展期也给了广大医疗工作者提供了采取手段干预疾病的机会,如果我们能够采取有效措施减缓AD的发病过程,那么这将在极大程度上缓解社会压力并提高患者的生存年限。

 

发病基因

 

  目前研究者已经找到了四个得到广泛认可、与AD发病直接相关的基因,其中APPPSEN1PSEN2与早发性AD相关,APOE-4则与晚发性AD相关。

 

治疗药物

 

  目前用于治疗AD的药物效果都差强人意。胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏)和非竞争性NMDA受体拮抗剂都属于对症治疗药物,效果不够理想。2005年出现的非竞争性NMDA受体拮抗剂——美金刚(Memantine)是近年来最后一个研发出来、用以治疗AD的药物,至今没有任何新药应用于临床。

 

发病机制

 

  首先,某些蛋白质的异常活化参与了AD的发病。这其中主要包括β淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积和Tau蛋白的异常活化;其次,突触状态也参与到了AD的发病。这其中包括突触的紊乱、神经营养因子和神经递质的缺失等。另外,线粒体功能失调也是AD的发病原因之一。如氧化应激、胰岛素信号通路的改变、神经炎症、血管结构功能的改变等均参与了AD的发病过程。

 

  在这些发病机制中,Aβ和Tau蛋白的改变最引人注目,目前所有的治疗方案都围绕着Aβ和Tau蛋白去展开科学研究。可令人遗憾的是,多年来的临床研究都没有取得令人满意的疗效。因此,研究者将更多的注意力投向Tau蛋白以及其磷酸化水平的改变所产生的病理生理作用。2016年,众多AD专家结合在一起就“如何把Tau蛋白的基础研究转化到临床工作中”的问题展开了充分探讨。除此之外,针对神经炎症在AD发病中扮演了何种重要的角色,这一研究方向也逐渐得到了广大基础科研工作者的重视。




麻醉与AD——剪不断,理还乱

 


  正如上面提到的,AD患者从出现病理改变到产生疾病的过程长达10~20年,这就给了科研工作者和临床医生采取措施减缓AD发生的机会。一篇于2011年发表在《Alzheimers & Dementia》的文章提到,如果医疗工作者能够把AD的发病年龄往后延缓5年,将会减少57%的疾病发生数量。这就意味着,虽然我们不能治愈AD,但是如果我们可以采取措施预防AD的发生、减缓发病年限,同样具有重大的意义。

 

  如何预防AD的发生?AD的风险因素包括高血压、高血脂、糖尿病、头部损伤、脑卒中等。针对上述风险因素,采取相对应的干预措施将在很大程度上起到预防作用。每年全世界约有2,600亿例患者在麻醉下接受手术,不仅如此,其中有约850万例手术患者是AD或有发生AD倾向的患者。诸多研究结果也提示,麻醉和手术能够潜在地促进AD的发生并加重AD患者的病情。因此,站在麻醉科医生的角度,我们应当考量,麻醉是否也属于AD的风险因素之一?我们能为预防AD的发生做些什么?




地氟醚与异氟醚——结构相似,影响不同

 


  麻醉药物和AD的相关性最早由Eckenhoff教授提出,2004年其发表在《Anesthesiology》的文章首次提出,氟烷能够加剧Aβ的寡聚化作用。不仅如此,丙泊酚、氟烷、异氟醚都能够促进Aβ所产生的神经毒性作用。同年,Culley教授提出,老年大鼠在麻醉手术后更容易产生认知功能障碍,他首次将老年因素与麻醉药物进行了联合。谢仲淙教授团队于2006年在《Anesthesiology》发文指出,在细胞水平上,2%异氟醚连续给药6小时的确产生了非常明显的细胞凋亡作用,同时,血浆内Aβ蛋白的量也明显升高;在动物水平上,谢教授团队在小鼠大脑内,同样发现了2%异氟醚连续给药6小时后凋亡的信号增加,以及A β 增多的现象。由此可见, 异氟醚可以造成凋亡酶Caspase-3的激活并造成细胞凋亡的发生,从而导致淀粉样前体蛋白(APP)剪切形成更多的Aβ片段,从而聚集成为不溶性Aβ聚合物,产生神经毒性。Aβ产生以后,其依靠正反馈调节作用进一步促进细胞凋亡的发生,形成循环作用。

 

  有趣的是,两种结构相似的吸入麻醉药物,异氟醚和地氟醚,同样处理后产生的结果却大相径庭。异氟醚处理后可造成线粒体功能紊乱、产能减少,从而造成神经毒性和认知功能障碍,地氟醚却没有这些作用。为了贴近临床实际,谢教授研究团队采用了同样的手术合并不同的麻醉药物处理下的情况后发现,异氟醚合并腹部手术后,5月龄的AD转基因鼠和野生型小鼠都会发生明显的认知功能障碍,但是同样的手术合并地氟醚就没有这些变化。

 

  谢教授团队同样进行了临床研究,他们将在麻醉下行膝关节置换术的患者分成三组,第一组(33例)患者在腰麻下进行手术,第二组(33例)患者在腰麻复合地氟醚麻醉下进行手术,第三组(38例)患者在腰麻复合异氟醚麻醉下进行手术。研究者分别在术前2小时、术后2小时、术后24小时检测入组患者脑脊液中Aβ的含量,结果发现,在术后24小时,腰麻复合异氟醚麻醉组患者与其他两组相比,其脑脊液中Aβ含量明显增加。这就进一步提示我们,异氟醚与地氟醚在细胞水平、动物水平和人体水平发挥的作用都可能有所不同。至于异氟醚是否与AD发病直接相关还未可知,仍需要进一步的研究去验证该结论。




七氟醚与认知损伤——AD探索新领域

 


  最近,谢教授团队发现了一个有趣的现象,即七氟醚可以造成Tau蛋白磷酸化水平增高, 从而引起炎症因子白介素(IL)-6的增高,进而引起线粒体功能紊乱,产生突触数量的降低和认知功能障碍。研究团队很想探明七氟醚所引起的Tau蛋白磷酸化是如何造成IL-6水平增高的,并进一步达成以下两个目标:第一,继续研究麻醉药物对AD发病机制的影响;第二,把麻醉药物作为一种工具来建立一个较为急性的神经退行改变模型,对大脑功能和疾病发生情况进行进一步的基础科学研究。

 

  Tau蛋白“移动”是科学界最新研究热点,因为Tau蛋白被证明可以在大脑内“游泳”。2012年分别发表在《Neuron》和《PloS One》的两篇文章同时证明了,Tau蛋白在脑内可以“移动” 的现象, 科学界对此产生了浓厚的兴趣。2014 年,GuoLee两位著名的AD研究专家就该现象撰写了一篇综述,发表在《Nature Medicine阐述了Tau蛋白可以在细胞与细胞之间移动,尤其是在神经元之间可以流动。在2017年美国神经科学年会上,Hyman教授团队也发现,小胶质细胞可以获取、储存和释放Tau蛋白,证明了Tau蛋白“移动”受到了大家的重视。但值得特别注意的是,以上对Tau蛋白“移动”的研究都不是使用内源性Ta u蛋白,而是将人脑内Tau蛋白提取出来注射进入脑组织,所以这部分Tau蛋白不是脑组织内源产生,属于非自然的刺激过程。另外,这些科研结果都没能对Tau蛋白在脑内“移动”发挥的具体生理功能做出合理解答。

 

  针对上述问题,谢教授团队设计了相应的实验,以探究神经元内的Tau蛋白能否可以“移动”到小胶质细胞内从而产生神经炎症。相关文章正在投稿中,希望研究结果很快可以和读者见面。




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