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NSAIDs在手术创伤后慢性疼痛中的应用

  非甾体类抗炎药物(NSAIDs)是临床上用来处理疼痛的常用药物。既往NSAIDs主要用于处理急性疼痛,近年来,伴随着新的研究结果以及加速康复外科(ERAS)观念的推广,NSAIDs的使用范围得到了扩大。例如在既往观点认为使用NSAIDs会增加消化道不良反应因而不推荐使用的胃肠道手术,也开始尝试在术后3天使用NSAIDs,因为循证医学证据表明,NSAIDs对术后急慢性疼痛的控制远大于其可能引起的不良反应。在中华医学会疼痛学分会第十三届学术年会中,来自北京大学人民医院的冯艺教授就NSAIDs在手术创伤后慢性疼痛治疗领域的应用详细介绍,《麻醉·眼界》杂志特整理讲课精彩内容,惠及各位读者。



手术创伤后慢性疼痛的发生机制

 

  伤害性刺激造成的急性疼痛,若未得到良好控制,部分患者可发展为慢性疼痛,持续数月至数年。持续存在的慢性疼痛在不同程度上干扰患者的生理和心理机能,甚至引起严重并发症的发生。其中,医源性神经痛(神经损伤、相关炎症)是重要病因之一。


CPSP的定义


  手术后慢性疼痛(CPSP)是由手术引起、继发于术后急性疼痛且持续时间超过3个月的疼痛,又称为术后慢性疼痛综合征。现在更多的观点认为,发生于术后,伤口已完全愈合,但仍然存在的疼痛均属于术后慢性疼痛的范畴。虽然医务人员对术后慢性疼痛的治疗与预防已经提高了重视,但是其发生率仍颇高,术后慢性疼痛仍然是外科、麻醉科和疼痛科医生面对的一大难题。


  国际疼痛协会(IASP)对CPSP的定义包括以下四点:①手术后在手术区域或相邻部位新出现的疼痛,NRS评分≥1分;②疼痛在被调查前一周内持续存在;③排除其他原因引起的疼痛(如进展期的恶性肿瘤或慢性感染);④排除慢性疼痛为术前已有的疼痛状态的延续或恶化,如手术部位术前存在疼痛,但目前疼痛的性质较术前不同,则判定目前疼痛为术后慢性痛。

 

CPSP与痛觉敏化机制


  术后慢性疼痛的机制非常复杂。急性疼痛主要由于创伤和炎症导致,通过神经阻滞、镇痛药物的使用以及阿片类药物的补救性镇痛,95%以上的急性疼痛都能得到有效的控制。基于研究者对慢性疼痛发生率较高的乳腺手术和胸科手术患者随访后发现,在患者术后发生的疼痛中,一半为神经病理性疼痛,还有约1/3为心因性疼痛。


  慢性疼痛的发生可能和脊髓背角神经元重塑以及中枢敏化有关,主要表现为痛觉过敏和痛觉超敏,前列腺素E在急慢性疼痛的发生发展过程中均有重要作用。过去观点认为,环氧化酶(COX-1主要在生理状态下发挥作用,而COX-2则主要在病理状态下发挥作用,故常用选择性COX-2抑制剂来镇痛。北京大学人民医院冯艺教授团队曾尝试应用坐骨神经冷冻诱发神经病理性疼痛的模型,发现,在模型中COX-1的表达增多强于COX-2。随着选择性COX-2抑制剂的使用,其所带来的心血管不良事件的增加引起了重视。目前最新的观点认为,COX-1COX-2在生理及病理状态下均发挥作用。基于临床上NSAIDs治疗术后慢性疼痛效果不佳的现象,可能与不同患者的慢性疼痛由COX-1COX-2介导为主有关。


  炎症反应是导致中枢敏化最重要的原因之一。在急性疼痛向慢性疼痛转变过程中,有诸多因素参与其中,这可能也是造成术后慢性疼痛难以治疗的原因。在临床上治疗慢性疼痛的多种方法中,无论是神经阻滞、NSAIDs还是加巴喷丁均只发挥其中一部分的作用,归根结底还是因为术后慢性疼痛的发生机制不明,造成了其疗效不佳。当然,急性疼痛控制不良导致中枢敏化可能是术后慢性疼痛发生的主要机制。



NSAIDs在术后慢性疼痛中的应用

 

NSAIDs的镇痛原理


  NSAIDs用于疼痛管理主要基于以下几种作用原理。


  第一,抗炎。NSAIDs通过抑制COX从而抑制前列腺素E的释放,并通过抑制炎性细胞因子来抑制神经元的过度兴奋。围术期使用NSAIDs在控制急性疼痛的同时可以减少相关炎性细胞因子的生成,有利于防治中枢敏化。关于在NSAIDs中,选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs孰优孰劣的问题,一直存在争议。部分研究结果表明,对于治疗慢性疼痛,非选择性NSAIDs效果更好,原因可能是因为在慢性疼痛过程中COX-1发挥的作用更大。


  第二,抗敏化。炎性介质(前列腺素等)的释放和疼痛敏化相关,中枢神经系统内炎性介质升高可造成中枢敏化,表现为脊髓背角神经重塑,神经元兴奋阈值下降,外周炎性介质可致敏伤害感受器造成外周敏化。NSAIDs可透过血脑屏障,尤其是经过脂微球包裹处理后,其在脑实质内的分布容积是毛细血管的45倍,且其在脑脊液中分布达峰时间迟于外周血,为NSAIDs发挥抗中枢敏化和延长镇痛时间提供了基础。尤其是NSAIDs在超前镇痛中的使用,可同时预防中枢和外周敏化。


NSAIDs在镇痛中的应用


  NSAIDs除单独使用外,也常用于多模式镇痛。多模式镇痛指联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法,达到每种药物使用剂量减小、副作用降低但镇痛作用相加或协同的效果。临床上常用对乙酰氨基酚、NSAIDs配伍曲马多及阿片类药物,效果非常好。


  在一项研究中,研究者将80例行全膝置换术的患者随机分为两组,分别采用吗啡患者自控镇痛(PCA)联合围术期口服塞来昔布和单独使用吗啡PCA两种镇痛方式,研究结果表明,联合塞来昔布组患者静息和活动时VAS评分均低于单独使用吗啡PCA组;联合塞来昔布组患者的吗啡使用量明显减少;联合塞来昔布组患者术后恶心呕吐发生率也明显低于单独使用吗啡PCA组(28%43%)。由此可见,NSAIDs用于多模式镇痛减少了阿片类药物的需要量,从而降低了术后恶心呕吐的发生率。


  多个疼痛治疗管理的指南都推荐NSAIDs应用于多模式镇痛中。除急性疼痛外,有文献报道,围术期使用NSAIDs可以降低开胸手术患者术后3个月及12个月时残留疼痛的发生率,也初步揭示了NSAIDs在慢性疼痛中的控制作用。但是NSAIDs也有副作用:NSAIDs可能对胃肠道黏膜有直接刺激作用;NSAIDs在高浓度时兴奋延髓催吐化学感受区引起呕吐;因NSAIDs对前列腺素的抑制作用,胃肠道黏膜保护减弱,愈合减缓,增加胃肠道出血风险;此外,NSAIDs还有降低肾血流、干扰凝血系统,以及增加心血管疾病风险等副作用。所以,NSAIDs的适用范围为:用于围术期超前镇痛模式和多模式镇痛中,用以控制急性疼痛、预防疼痛敏化;基于其可能增加消化道并发症和心血管系统并发症的考量,术后静脉用药不宜超过3~5天;对于已经发展为慢性疼痛的患者,不建议长期使用此类药物控制疼痛。


NSAIDs的使用方法


  根据指南推荐,NSAIDs的使用应从小剂量开始,疗效不佳可以增加剂量,且应注意其封顶效应;推荐使用最低有效剂量和尽量短的疗程以减少NSAIDs风险;评估特定NSAIDs是否有效的方法是,使用数日至一周,无明显疗效时增加到足量,持续使用同样剂量至少两周,如果仍效果不明显,应该用其他不同类别的NSAIDs;应避免同时服用两种及以上的NSAIDs,可造成不良反应协同但镇痛效果无明显增加。


特殊人群的药物选择


  NSAIDs应有存在一些高危因素,包括高龄男性,原有消化道、心脑血管、肾脏、凝血机制的基础疾病,同时使用皮质激素或血管紧张素转化酶抑制剂及利尿剂等。因此在使用NSAIDs时应全面评估患者情况,针对性选择药物并制定剂量及疗程。对于一些特殊人群,药物选择的限制和规定如下。


  老年人群 年龄超过75岁,既往有胃肠疾病史、慢性肾脏病史、心脑血管病史者应禁用或慎用NSAIDs;禁止老年患者同时服用一种以上的NSAIDs;宜选用半衰期短或较小剂量的药物。


  消化系统疾病患者 NSAIDs引发消化系统疾病的危险因素包括:既往复合型溃疡史,尤其近期有溃疡史;年龄>65岁;高剂量NSAIDs治疗;既往非复合型溃疡史;同时服用阿司匹林(包含低剂量)和(或)糖皮质激素或抗凝剂。针对高危患者(超过2个危险因素),尽量避免使用NSAIDs,如果需要使用,可使用选择COX-2抑制剂联合质子泵抑制剂(PPI)治疗,当患者有肝脏疾病时避免使用双氯芬酸。针对中危患者(12个危险因素),可以选择非选择性NSAIDs联合PPI或使用选择性COX-2抑制剂。


  心血管系统疾病患者 针对这部分患者,临床医生应谨慎选择NSAIDs,如需使用,建议选用对乙酰氨基酚、萘普生和布洛芬;当患者进行华法林、肝素等抗凝抗栓治疗时,尽量避免使用NSAIDs,尤其是非选择NSAIDs,如果必须使用,可局部外用NSAIDs;对于正在接受阿司匹林抗血小板治疗的患者,应避免使用布洛芬;强烈不建议联合应用选择性COX-2抑制剂,因为药物的相互作用会影响低剂量阿司匹林对心血管事件的预防效果,推荐使用非选择性NSAIDs


  肾脏系统疾病患者 所有NSAIDs均对肾功能有所影响。肌酐清除率(Crcl)小于30ml/min的患者禁用NSAIDsCrcl小于60ml/min的患者慎用NSAIDs


  监测 NSAIDs用药期间需监测血压、肝肾功能、红细胞计数、粪便隐血等指标;长期应用NSAIDs时至少每3个月进行一次检查评估;接受抗高血压治疗的患者,使用NSAIDs一周后需评价其对血压的影响,以决定下一步治疗方案;具有肾功能高危因素的患者或同时使用影响肾功能药物的患者,需每7~10天监测一次肾功能。



NSAIDs的新药进展

 

  由于NSAIDs存在胃肠道、心血管系统、凝血系统的副作用,新型NSAIDs的研究目的便是增加镇痛效果同时减少副作用。第一代新药是选择性COX-2抑制剂(塞来昔布和罗非昔布),其特点是提高了胃肠道安全性,但同时也增加了心血管系统风险。因为罗非昔布对心血管系统不良事件的严重影响,2004年罗非昔布下市。第二类是NSAIDs新剂型(布洛芬、吡罗昔康口腔崩解片),NSAIDs渗透泵技术(半透膜、渗透压活性物质、推动剂),以及新型高分析材料药物载体如微球、脂质体等的应用。此外,研发者通过改变用药途径(软膏、凝胶、贴剂、栓剂),避免首过消除效应,减少NSAIDs对胃肠道的刺激。第三类新药是NSAIDs复合制剂,其含有NSAIDs和胃黏膜保护剂如米索前列醇、奥美拉唑、法莫替丁等。第四类通过纳米技术制成微粒体,提高生物利用度、降低使用剂量,从而相应降低NSAIDs的不良反应。


  此外,还有一些正在研制的新药,如用于关节腔内注射的透明质酸-NSAIDsNO-SH-NSAIDsCOX/LOX的双重抑制剂等,均是为了达成增强抗炎效果同时降低胃肠道不良反应额目标。



小结:


  COX-1、COX-2均参与外周和中枢敏化过程的发生和发展,在不同的创伤类型中其表现和重要程度有所不同。NSAID s是低、中效镇痛药物,是治疗创伤后慢性疼痛的首选,但不是主要用药。同时NSAIDs也是多模式镇痛的常用药之一,在长期使用时,应监测心血管、肝肾功能、消化道功能的情况,使用57天、三个月、六个月时均需要检查一次,防止药物副作用对患者造成的危害。



(本文由我刊小编听课后整理而成,内容来自讲者本人在会议上的汇报内容。)责编:姜旭晖


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