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慢性疼痛的炎性微环境假说

  慢性疼痛不仅仅指躯体疼痛,还包括认知功能障碍、情感障碍,这前后两者发病率及共病率较高,产生机制也较为类似。在中华医学会疼痛学分会第十三届学术年会的主题演讲环节,中山大学中山医学院疼痛研究中心主任刘先国教授结合自身多年基础研究实验,与读者共同分享了他关于慢性疼痛的炎性微环境假说。


            

慢性疼痛的外周及中枢理化



  慢性疼痛是一种神经系统疾病,其发病率约为30%,且三分之二的患者因此产生认知功能障碍和情感障碍。


  外周理化及中枢理化因素介导了慢性疼痛。正常情况下,外周神经/感受器受到刺激后产生动作电位经脊髓背角至高位中枢,进而产生痛觉。神经损伤产生慢性疼痛时,背根节神经元(DRG)产生的动作电位将增加,这一环节被称为外周理化,而脊髓背角乃至高位中枢突触的传递效应病理性持续增强就称为中枢理化。所谓外周理化的本质,即DRG神经元上离子通道的表达和功能发生的改变,使正常的细胞受到轻微刺激即产生大量的动作电位,兴奋性增高。


  中枢神经系统的功能可以理解为神经网络的功能。神经元经由突触形成了神经网络,任何单一神经元都不能完成一项功能,当神经网络形成时才可以具备功能。网络的功能则取决于两个因素,首先是单个神经元的兴奋性,其次为神经网络间(突触间)传递的效果如何。



内环境稳态概念之于慢性疼痛的意义



  由此便给我们带来了两个严肃的科学问题:①任何一种神经损伤或致病因素是如何调控神经元上的离子通道,神经元突触传递效率增强究竟如何产生,神经元兴奋性增强与突触传递效率增高是否由同一种因素导致?②在我们大脑中存在一个由海马、前额叶等许多高级中枢组成的记忆情感环路,而许多慢性疼痛都伴随着情感及记忆障碍,可以推测出此记忆情感环路发生了改变,究竟是何种因素介导了这种变化?


  在回答这些问题之前,我们要先了解内环境稳态这个生理学基础的概念。我们体内几乎所有的细胞(除去表皮细胞和上皮细胞)都生活在细胞外液之中,细胞从细胞外液中吸收营养物质同时排出代谢产物,此细胞外液被称为内环境。由于细胞活动的影响,该内环境会受到污染,营养物质逐渐减少,但由于体内某种机制作用的影响,内环境被维持在一个稳态之中,各系统的存在便是为了维持这种稳态,倘若任何一个系统出现问题,那么内环境的稳定就会被破坏,细胞可能会失去正常功能甚至死亡。所以内环境中的温度、酸碱度、渗透压、各种离子浓度、营养物质、气体浓度等各方面必须维持在一个稳定的状态,这是现代生理学的基础。


  那么神经系统中神经元的兴奋性及突触之间传递的联系所发生的改变是由什么原因造成的?我们认为,神经元的性质及突触间传递的联系是由细胞因子调控。细胞因子是由细胞局部产生的,最早发现于免疫细胞,主要于局部起作用,可分为抗炎细胞因子与致炎细胞因子。有研究表明,当这两者失去平衡时,神经元的特性及突触间的传递就会发生病理性改变,细胞因子微环境可以改变细胞离子通道的表达,改变突触传递效率,最终引起慢性疼痛、机体障碍及情感记忆障碍。综上,我们提出慢性疼痛的炎性微环境假说。



支持慢性疼痛炎性微环境假说的证据



证据一


  肿瘤坏死因子(TNF)-α这一致炎细胞因子与白细胞介素(IL)-10这一抗炎细胞因子在离子通道的调控中起着完全相反的作用。电压依赖的钠离子通道对于产生动作电位非常重要,阻断钠通道时动作电位也不再发生,而电压依赖的钙离子通道同样受到这种调控。当腰5脊神经根前角发生损伤,那么DRG神经元中TNF-α上调,钠离子通道NaV1.3与NaV1.8也上调。刘先国教授的研究表明,单独取出DRG神经元进行培养,加入不同浓度的TNF-α时可见钠离子通道NaV1.3与NaV1.8呈剂量依赖性上调;根据2014年发表的相关报道,于DRG神经元培养时加入TNF-α可上调钠离子通道NaV1.7,而在此后刘先国教授进行的实验中同样发现NaV1.6可以得到上调。由此可见,电压依赖性钠离子通道的改变是在神经损伤后因为致炎细胞因子的作用而出现上调,若不损伤神经而直接给予TNF-α,则可出现病理性疼痛的表现;若给予另一种致炎细胞因子白细胞介素IL-1β则产生了同样的结果,痛阈下降出现神经病理性疼痛。



  然而,当给予受TNF-α影响的DRG神经元IL-10后,钠离子通道NaV1.3、1.6、1.8的上调均被抑制,这些研究结果均已被发表。当给予构建的病理性疼痛模型IL-10后,痛阈便恢复正常,24小时痛阈降低后再次给予IL-10,痛阈又恢复正常,若连续给予IL-10数日后停药,其镇痛效果可以持续一定时间,这就说明,IL-10后可以抑制病理性疼痛。通过以上实验也就能够证明,TNF-α与IL-10具有完全相反的作用。


  在刘先国教授近期正进行的一项研究中,通过切断腰5脊神经造成腰5DRG神经元损伤而腰4DRG神经元未损伤的模型,从而对N型钙离子通道进行观察。N型钙离子通道位于神经突触末梢控制神经递质释放,在未损伤的腰4DRG神经元中N型钙离子通道及IL-1β呈上调,在损伤的腰5DRG神经元中N型钙离子通道呈下降而IL-10呈上调,由此设想,是否N型钙离子通道分别受到IL-1β及IL-10的调控影响,通过后续实验,研究团队也验证了这种设想。可见,神经损伤后,不同致炎细胞因子的表达导致了离子通道的上调或下降,炎性微环境决定了神经元上的离子通道的表达及其兴奋性。



证据二


  突触传递是神经系统功能中非常重要的一环,不论是疼痛的传递还是情感记忆的通路都离不开突触传递。致炎细胞因子对脊髓背角与海马等记忆环路上的突触传递作用完全相反。一项于在2004年发表的研究表明,TNF-α会使海马的长时程增强(LTP)抑制,而在脊髓背角上没有TNF-α就不能产生LTP,这两者完全相反。在神经损伤的情况下,TNF-α可以引发脊髓神经背角突触数量增加、情感记忆神经环路突触数量减少的结构变化,这就能够解释了慢性疼痛患者大脑会出现萎缩的状况。将海马及脊髓神经的脑切片进行培养来验证TNF-α是否有如此强大的作用,结果同样显示,海马的神经元逐渐萎缩而脊髓的神经元逐渐膨胀。



证据三


  为何众多慢性疼痛患者伴随着情感记忆障碍呢?通过人为升高致炎细胞因子IL-1β,足以引起慢性疼痛及情感记忆障碍。刘先国教授使用一种较重的选择性神经损伤模型(SNI)进行研究发现,老鼠的痛阈及记忆呈下降趋势、抑郁表现升高,这之间不存在因果关系。在实验初期,疼痛及情感记忆障碍同时发生,但在疾病晚期,这几点有可能会产生相互影响。研究者对情感记忆相关脑区进行了IL-1β检测后发现,其在神经损伤后均呈现上调,在脊髓背角及血浆中也同样上调。对于正常老鼠,静脉注射IL-1β模拟神经损伤情况,同样得到疼痛及情感记忆障碍的同时发生。由此可知,致炎细胞因子是一种决定性因素。如果炎性微环境假说成立,则改变致炎细胞因子这一个条件便足以引起慢性疼痛的所有表现。




  许多慢性疼痛可以找到原因,但仍有许多还是未解之谜。引起慢性疼痛的原因众多,只要导致炎性细胞因子的失平衡,就会引起慢性疼痛及情感记忆障碍,所以核心还是炎性微环境,后续,研究者还将在此领域寻找更多证据验证这一假说。



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