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《Brain》最新研究深度解析




  5月22日,国际神经科学权威学术期刊《Brain》在线发表上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科脑卒中研究团队与匹兹堡神经退行性疾病研究所合作项目的研究论文“Regulatory T cells ameliorate tissue plasminogen activator-induced brain haemorrhage after stroke.”该研究系统阐明了调节性T细胞(Treg)对缺血性脑卒中后组织型纤溶酶原激活剂(tPA)溶栓相关脑出血的保护作用及潜在机制。


  该研究项目由匹兹堡大学神经退行性疾病研究中心毛蕾蕾博士以及上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科李佩盈副研究员并列第一作者,李佩盈医生还因此荣获了2015年Brain大会青年研究者旅行基金。《麻醉·眼界》杂志有幸采访到李佩盈医生,请她为我们深度解析该项研究。



关键词1 研究之重要意义


  《麻醉·眼界》杂志:仁济医院麻醉科脑卒中研究团队缘何会开展缺血性脑卒中Treg调控系列研究?


  李佩盈:缺血性脑卒中是由于脑供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称。一项于2015年发表在《Lancet》的全球疾病负担研究结果表明,缺血性脑卒中是当今工业化国家的第三大死亡病因。因为缺血性脑卒中的恢复是一个长期且复杂的过程,而且目前治疗手段有限,所以其也成为了全世界成年人中造成永久性残疾的第一大病因。


  应用tPA溶栓治疗是目前最有效的治疗急性缺血性脑卒中的方法,但是tPA溶栓治疗具有非常严格的治疗时间窗(发病后3~4.5小时),在此严格条件限制下,仅2%~3%脑卒中患者可从中获益;超过治疗时间窗应用tPA可能造成严重的脑出血并发症,发生率高达5%~10%,一旦发生,相关致死致残率极高。由此可见,如果可以找出延长tPA溶栓治疗时间窗的方法,哪怕只延长1小时,也会有数以万计的患者得以救治。



关键词2 研究之机制探明


  《麻醉·眼界》杂志:仁济医院麻醉科脑卒中研究团队为了探寻延长tPA溶栓治疗时间窗的方法,开展了哪些研究?


  李佩盈:探讨tPA溶栓后脑出血的发生机制,针对具体机制找出治疗手段是我们的研究重点。


  tPA溶栓后脑出血是血脑屏障(BBB)完整性被破坏、进而导致脑内免疫细胞含量发生改变的过程,前期研究表明,Treg对于保护脑缺血后BBB完整性发挥重要作用。Treg保护脑缺血后BBB完整性有两条通路,第一条通路,中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶(MMP)-9是Treg神经保护的主要靶点。这一通路主要表现为,Treg细胞可通过其表面的程序性细胞死亡配体-受体1(PD-L1)与中性粒细胞表面的程序性细胞死亡配体1(PD1)相互作用,减少其MMP-9的分泌;通过减少MMP-9的分泌,减少了其对脑卒中后BBB基底膜,紧密连接蛋白等结构的降解作用,保护了BBB的完整性;通过保护BBB的完整性减轻了tPA溶栓后的脑出血。


  第二条通路便是该项研究的新发现,Treg还能作用于大脑血管内皮细胞,抑制内皮细胞趋化因子配体-2(CCL2)表达,通过抑制CCL2表达减少外周免疫细胞浸润,进一步减少tPA溶栓后严重破坏BBB的作用。在发表于《Brain》的该项研究中发现以上Treg细胞治疗是通过同时作用于以上两条通路起到的保护tPA溶栓后BBB损伤的作用,因为当单纯应用MMP-9基因敲除或CCL2基因敲除手段均只能部分逆转Treg细胞对脑出血的保护作用。



关键词3 研究之技术难点


  《麻醉·眼界》杂志:仁济医院麻醉科脑卒中研究团队与匹兹堡神经退行性疾病研究所合作该研究项目,其中涉及许多新的研究技术方法,能否请您简单介绍?


  李佩盈:tPA溶栓与脑出血的相关研究一直都受到动物模型的限制,缺乏在小鼠上稳定而可以模拟临床tPA溶栓脑出血的模型,从而使得在特定的基因敲除小鼠中的相关研究变得十分困难,因此相关的研究也无法深入。本次研究中,研究团队将小鼠自体血栓子打入其大脑中动脉,造成大脑中动脉血栓栓塞,再用tPA溶栓,完全模拟了脑卒中患者的临床变化过程,为该研究成功完成夯实了基础。并且研究团队在这一新的小鼠溶栓模型中,采用了MMP-9和CCL2的基因敲除,深入地探讨了以上两个分子在tPA溶栓脑出血中的机制。


  此外,研究团队针对tPA溶栓后的BBB完整性采用了透射电镜检测BBB超微结构,激光共聚焦检测MMP-9及CCL2的细胞共定位,并在体外建立BBB损伤模型,慢病毒转染敲除CCL2等技术深入探讨了Treg保护tPA溶栓后BBB的作用机制。



关键词4 研究之临床应用


  《麻醉·眼界》杂志:该项研究结果可否转换为临床应用,从而造福脑卒中患者?


  李佩盈:Treg是具有调节功能的成熟T细胞亚群,主要由胸腺中T细胞发育而来,最初在自身免疫性疾病及肿瘤治疗的免疫学研究中被发现,其调节功能在机体免疫稳态维持、移植耐受、肿瘤免疫、过敏反应及微生物感染等方面均得到了证实。


  Treg细胞用于器官移植后免疫调控的临床研究已经在加州大学洛杉矶分校(UCLA)医学中心这样的大型科研院所开展,为本项研究的临床转化提供了希望。该项研究中揭示的Treg细胞治疗相关创新保护作用机制对于今后开发针对调控Treg细胞及其相关信号的缺血性脑卒中的治疗新策略具有十分重要的理论意义及实际应用价值,一旦转化为临床应用,可以使更多脑卒中患者从中受益,从而大大减轻脑卒中为家庭及社会带来的负担。



关键词5 研究之后续方向


  《麻醉·眼界》杂志:请您简单介绍仁济医院麻醉科脑卒中研究团队后续的研究方向?


  李佩盈:仁济医院麻醉科脑卒中研究团队在上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科主任俞卫锋教授带领下,开展了缺血性脑卒中Treg细胞免疫调控的系列研究,后续研究方向主要有两个。其一,Treg细胞再分布加剧肿瘤并存状态下的缺血性脑损伤。Treg是免疫细胞,可影响患者的免疫状态,许多脑卒中患者并存肿瘤状态,因此探讨免疫调控与肿瘤并存缺血性脑卒中之间的关系,具有重要意义;其二,伴随着社会老龄化程度加重,越来越多并存脑血管疾病的老年患者接受外科手术的治疗,探寻影响围术期脑卒中患者的预后转归的影响因素,也是一个非常具有临床意义的研究方向。


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