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《JCI》最新研究深度解析



  2017年5月2日,第四军医大学和加拿大渥太华大学研究团队联手在《Journal of Clinical Investigation》(2016年SCI影响因子为12.784)发表最新研究,不仅得出“内源性大麻素在传统认为调节学习记忆和疼痛等神经行为之外,还参与调控全身麻醉”的重要结论,并描绘出了内源性大麻素调控全麻后意识恢复的关键意识神经环路。《麻醉·眼界》杂志采访了该项研究的通讯作者之一第四军医大学西京医院董海龙教授,请他分享宝贵经验,提供研究思路。



关键词1 研究之前世今生


  《麻醉·眼界》杂志:您能否向大家简单介绍,双方研究团队缘何会联手开展此项研究?


  董海龙教授:随着全球手术量的不断增加以及加速康复外科(ERAS)临床实践的发展,麻醉药物所带来的问题,如苏醒、认知等日益受到关注,麻醉科医生越来越迫切地希望可以明确全麻药物的作用机制,并借此促进患者术后的快速康复。


  加拿大渥太华大学的张遐教授长期从事内源性大麻素在神经系统中作用的相关研究,并在内源性大麻素对记忆/认知的作用机制方面做了大量工作。2012年张遐教授作为客座教授受聘于第四军医大学西京医院麻醉科,与西京医院研究团队共同开展内源性大麻素对神经系统调节作用的研究。当时,第四军医大学西京医院院长熊利泽教授和我所带领的团队正试图展开内源性大麻素对中枢神经保护作用机制以及全麻药物作用机制的研究。在一次偶然的讨论中,双方发现,内源性大麻素作为突触调节的一个重要逆向调节递质,可能对兴奋性突触和抑制性突触均有调节作用。结合之前的研究结果,即全麻药物,尤其是吸入性麻醉药物,可引起兴奋/抑制双向作用,双方大胆提出了假设:内源性大麻素的逆向突触调节功能,可能通过作用于神经环路中的不同节点,发挥不同作用,从而调控全麻后意识恢复状态。在此思路引导下,双方研究团队共同协作,先后有包括钟海星博士等在内的多名研究人员参与其中,历时五年完成了该研究项目。



关键词2 研究之重要意义


  《麻醉·眼界》杂志:该项研究结果在“全麻后意识恢复的机制探寻之路上”具有何等重要的意义?


  董海龙教授:既往研究结果表明,全麻药物对同一神经核团的不同投射区域可能发挥着完全不同的作用,由此提示,全麻药物对中枢神经系统的调控很可能通过复杂的神经网络实现,基于此,有研究者提出了神经环路的网络调控学说,但是全麻药物如何实现对神经网络的调控,仍然是有待阐明的研究领域。


  内源性大麻素是脑内最重要的神经调节递质之一,其1型受体更是脑内分布最为密集的G蛋白偶联受体,突触前膜的大麻素1型受体可以反馈性地抑制突触前递质的释放,调节突触功能,进而影响了包括学习和记忆、情绪、疼痛等多种重要的生理功能。


  在该项研究中,双方研究团队发现应用大麻素1型受体拮抗剂可以显著缩短异氟醚和七氟醚麻醉后的苏醒时间,这种作用可能与大麻素1型受体调节神经突触功能相关。为了进一步描绘内源性大麻素发挥作用的主要核团和通路,研究者依次观察了调节睡眠—觉醒和意识的多个核团对大麻素的不同反应,这其中包括了穹窿周围核(Pef)、下丘脑腹外侧视前核(VLPO)、下丘脑背内侧核(DMH)以及内侧前额叶皮质(mPFC)。研究结果表明,只有在DMH核团内给予大麻素1型受体拮抗剂才能模拟其促进全麻后意识恢复的作用,由此证实了,DMH在内源性大麻素调节全麻后意识恢复中发挥着核心作用;而且DMH核团内表达有大麻素1型受体的神经突触数量很少,尤其是兴奋性的神经突触仅仅占了突触总量的8%,但就是这8%的兴奋性突触,实现了内源性大麻素对全麻后意识恢复的调控。


  在向下追踪的过程中,双方研究团队发现DMH中表达有大麻素1型受体的兴奋性突触可以同时兴奋核团内的两种主要神经元,即谷氨酸能神经元和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元,即产生了双向投射路径。其中,谷氨酸能神经元主要投射到促觉醒的Pef,GABA能神经元则投射至促睡眠的VLPO,应用化学遗传学手段(DREADD)选择性地阻断任一投射,都可以逆转大麻素1型受体拮抗剂促进全麻后意识恢复的作用;而支配DMH的兴奋性突触则主要来自PFC内的谷氨酸能神经元,而非视交叉上核(SCN)。


  双方研究团队不仅得出内源性大麻素除了调节学习记忆和疼痛等生理作用,还参与调控全身麻醉的重要结论,并据此绘制出以内源性大麻素为特征的PFC-DMH-Pef/VLPO环路(图),这也是调控麻醉后意识恢复的关键意识神经环路。该项研究对于未来利用同样方法阐述全麻药物作用机制的神经环路基础具有重要意义;同时也部分地解答了在全麻后意识恢复过程中,存在兴奋/抑制双重神经调控的平衡问题。




关键词3 研究之机制探明


  《麻醉·眼界》杂志:该项研究缘何会受到审稿人青睐,得以刊发在高影响因子期刊《Journal of Clinical Investigation》上?


  董海龙教授:在既往麻醉学领域开展的研究中,研究者对于新技术(如化学遗传学、病毒活体示踪技术、电生理技术等)的应用一直比较缺乏。该项研究在实施过程中,双方研究者跟随神经科学技术发展的脚步,与时俱进,采取了一些新的技术和方法,包括神经药理学技术、膜片钳技术、化学遗传学技术等,更科学且有效地阐明了内源性大麻素调控全麻后意识恢复的作用机制。例如,阐述某一神经核团的特定投射类型和投射区域时,就需要用到病毒逆向分析和病毒转染技术,这对研究团队提出了很大的挑战,所幸张遐教授在此方面拥有丰富的经验,双方共同克服技术难题,才得以成功揭示内源性大麻素调控全麻后意识恢复的关键意识神经环路。



关键词4 转化之临床应用


  《麻醉·眼界》杂志:目前转化医学是大家探讨的热点内容,您认为该项研究结果可否最终转化为临床应用?可否助力更高品质地实施全身麻醉,保障患者围术期安全?


  董海龙教授:我们研究团队过去一直致力于全麻药物作用机制的研究,并发现食欲肽(Orexin)神经元为主的重要核团是主动控制麻醉后意识恢复的开关,并在进一步对其所控制的神经网络研究中发现,Orexin神经元与其他神经递质系统(如多巴胺、五羟色胺)之间存在相互联系。


  该项发表在《JCI》的最新研究,更是揭示了麻醉后意识恢复过程中的部分机制,证明了在神经环路中,内源性大麻素具有逆向突触调节功能,通过谷氨酸能神经元和GABA能神经元,产生了双向投射路径,实现对全麻后意识恢复的调控。


  我们研究团队之所以致力于麻醉后意识恢复机制的相关研究,目的就是将研究结果转化为临床应用,从而解决麻醉管理中的几个难点。第一,实现全麻后意识恢复可控。目前全麻诱导已具有良好的可控性,但能否实现全麻后意识恢复的可控还需打一个问号。第二,解释特殊人群病因。老年患者、神经退行性改变患者这些特殊人群缘何会发生类似于麻醉后觉醒延迟、睡眠障碍等临床亟待解决的问题尚不清楚,而环路机制阐明有助于理解这些病理改变背后的成因。三,减少术后并发症发生。希望研究结果可以诠释手术患者在全麻后意识恢复过程中,出现的躁动、谵妄、术后认知功能障碍等问题。该项研究结果对上述问题,尤其是第一个问题的解答有很大帮助,也有助于未来研发出更为有效、可调控全麻后意识恢复的药物,从而更高品质地实施全身麻醉,保障患者围术期安全。


  该项研究只是一个开端,相信随着麻醉学科中更多学者参与其中,以及新兴科研技术的应用,我们终将解开复杂的神经环路网络调控以及全麻后意识恢复的机制,最终阐明意识产生的神经环路基础。诚如该研究的通讯作者熊利泽教授所言:虽然该项研究距临床应用还有一定差距,但这无疑可以为我们将来加快术后周转,探索意识的奥秘提供全新的思路和方向。

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