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从研究出发,解析全麻药物对儿童神经发育的影响




抛砖引玉:全麻药物对神经发育是否有影响?


  关于全麻药物对儿童神经发育或智力发育的影响,众说纷纭,影响这方面研究发展方向的当属以下两项重要的研究。一项是发表在《Science》的基础研究,其结果表明,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK-801可以引发新生大鼠大脑皮层神经细胞的大量凋亡,但是该研究结果在当时并未引起麻醉学界的足够重视;另一项是于2009年发表在《Anesthesiology》的临床研究,该项研究共纳入2万多名有过麻醉暴露史的儿童,研究结果提示,麻醉暴露可能影响儿童智力发育;尤其是手术时间超过3小时、麻醉暴露时年龄小于4岁、手术次数3次以上的患儿,麻醉暴露对青少年时期的学习能力影响更为明显。



结论不一:现有临床研究结果可否一锤定音?


  一项于2013年发表在《Anesthesia & Analgesia》的观察性队列研究探讨了短小手术麻醉暴露史对儿童智力发育的影响,研究纳入100名12岁健康儿童(1岁前有过短小手术麻醉暴露史)和106名相匹配的12岁健康儿童(没有麻醉暴露史)。研究结果表明,两组儿童的新加坡标准化小学毕业考试(PSLE)总得分没有显著差异(P=0.603);暴露组儿童正式诊断为学习障碍的人数显著多于非暴露组(15%对3.77%,P<0.001);暴露组儿童正式诊断为学习障碍的风险明显高于非暴露组[比值比(OR)=4.5,95%可信区间(CI):1.44~14.1]。


  一项于2014年发表在《Paediatric Anaesthesia》的回顾性研究在亚洲儿童中探讨了麻醉暴露对注意缺陷/多动障碍(ADHD)发生率的影响。研究者在2001年1月1日至2005年12月31日之间在台湾地区出生的儿童中寻找受试者,每入组1名3岁前有过麻醉暴露史的儿童,相应配对入组4名没有麻醉暴露史的儿童。研究结果表明,研究共入组3,293名3岁之前有过麻醉暴露史的儿童和与之匹配的16,465名没有麻醉暴露史的儿童;暴露组儿童后续出现ADHD的校正后风险比(HR)为1.06;有过单次和多次麻醉暴露史的儿童后续出现ADHD的校正后HR分别为1.11和0.96;第一次麻醉暴露的年龄并没有增加ADHD的发生风险。研究证实,3岁前的麻醉暴露史与ADHD的发生之间并没有关联。


  一项于2014年发表在《Anesthesiology》的研究探讨了3岁前麻醉暴露与10岁时各种临床转归的联系。研究共纳入781名10岁儿童,其中112名儿童在3岁之前有过麻醉暴露史。研究结果表明,临床医生对早期有过麻醉暴露的儿童进行认知评估时,其评估结果可能与评估方法有关;神经心理测试和国际疾病分类在评估两组儿童的临床转归方面显示出了差异,而学业成绩评分的评估方法并未在两组之间显示出差异。

  GAS研究


  2016年发表在《Lancet》的GAS研究是一项多国际多中心、随机对照研究,旨在探讨婴儿时期接受清醒下局部麻醉或全身麻醉对儿童时期神经发育的影响。GAS研究共纳入532例来自于澳大利亚、意大利、美国等28个国家,出生孕周在26周以上,在婴儿时期接受过腹股沟疝修补手术的儿童。研究者将所有儿童按1∶1随机分配至全身麻醉组(n=294)和清醒下局部麻醉组(n=238)。训练有素的心理医生在儿童2岁±2月时进行第一次评估,评估项目为婴幼儿发展评估量表(Bayley)-Ⅲ;在患儿学龄前(5岁时)进行第二次评估,评估项目为韦克斯勒学龄前儿童智力量表测试(WPPSI-Ⅲ,图1)。研究结果表明,两组儿童的测评表现基本一致;全身麻醉组和清醒下局部麻醉组儿童各项测评的平均分之间差值很小。研究证实,与清醒下局部麻醉相比,小于1小时的七氟醚全身麻醉并没有增加儿童2岁时神经发育不良的风险。


  PANDA研究



  2016年发表在《美国医学会杂志》的PANDA研究,其是一项同胞配对的队列研究,旨在探讨36月龄前的单次麻醉暴露与后期神经认知功能之间的关联。研究纳入来自美国4所医院、在36月龄以下年龄段、单次全麻暴露下接受过腹股沟疝修补手术的患儿,并与其没有麻醉暴露的兄弟姐妹组成同胞配对(图2)。研究证实,与没有麻醉暴露的同代亲族相比,36月龄前有过单次麻醉暴露的健康儿童在后期的神经发育中没有体现出显著的智商评估差异;后续仍需开展基于重复麻醉暴露和多次麻醉暴露的相关研究。



  研究局限性


  GAS研究和PANDA研究都围绕接受腹股沟疝修补手术的儿童展开,王英伟教授认为,仔细分析这两项重磅研究,不难看出两者都具有一定的局限性。①GAS研究是多中心随机对照前瞻性研究,不同研究中心之间入组的儿童的差异未加以分析,PANDA研究是回顾性队列研究,很难确定两组患儿之间是否具有高度可比性;②GAS研究和PANDA研究的研究对象都是小于3岁、接受腹股沟疝手术的儿童,这部分儿童都具有单次麻醉暴露、麻醉暴露时间过短的特点,因此,这两项研究对于长时间麻醉暴露、多次麻醉暴露对儿童认知功能的影响并未涉及。由此可见,GAS研究和PANDA研究结果不能完全阐明全麻药物对儿童神经发育的影响。



学界声音:重新认识全麻药物对神经发育的影响


  美国食品药物监督管理局(FDA)于2016年2月发出黑框警告:3岁以下婴幼儿或第三孕期(妊娠第8~10月)孕妇接受手术、医疗操作期间重复或长时间使用全麻药物或镇静药物,可能影响小儿脑发育;美国麻醉医师协会(ASA)等11家国际权威学术机构联合声明,对FDA通告中所涉及到的警告内容予以支持;2017年《新英格兰医学杂志》针对FDA的黑框警告刊发述评,表示支持FDA的警告声明,希望学界意识到全麻药物与小儿认知、行为功能障碍之间的关系。



兴奋性凋亡:全麻药物影响神经发育的假说


  现有的基础研究表明,全麻药物可能从以下途径影响新生动物的认知能力:全麻药物诱导的神经细胞凋亡;全麻药物影响树突棘发育;全麻药影响突触传递;全麻药物影响髓鞘发育。然而,全麻药诱导的新生神经细胞凋亡几乎是所有麻醉药物的共性问题,且表现最为突出。基于现有的基础研究结果,王英伟教授提出了两个思考方向:第一,为什么大剂量麻醉药物促使神经细胞凋亡,小剂量麻醉药物促使神经细胞生长;第二,为什么有些神经细胞发生了凋亡,而大部分脑区的神经细胞并没有凋亡。


  王英伟教授在自己研究团队和他人既往研究的工作基础上首次提出了:全麻药物诱导的神经细胞凋亡具有选择性的特征,其包括神经细胞年龄的选择性、脑区的选择性、细胞类型选择性和药物剂量的选择性。在正常的神经发育过程中,细胞再生和细胞凋亡共同存在,并处于一种动态平衡之中。接受麻醉暴露后,这种动态平衡被打破,小剂量全麻药物能促使神经细胞“适度”兴奋,并促进神经发育;较大剂量全麻药物使得神经细胞持续“过度”兴奋,从而引发神经细胞选择性凋亡,然而,选择性凋亡的内在机制是什么?王英伟教授团队经过反复比对与思考,提出了发育期神经细胞兴奋性凋亡假说,申请并获得了2017年度国家自然科学基金重点项目的资助。



GENIUS研究:期待研究结果指导临床实践


  基于以上研究成果和研究思路,王英伟教授所在的复旦大学附属华山医院联合复旦大学附属儿科医院、上海儿童医学中心、上海交通大学医学院附属新华医院多家研究团队,联手进行一项多中心、前瞻性队列研究,即GENIUS研究(General anesthesia Exposed children Neurodevelopment Investigation United in Shanghai),旨在探讨婴幼儿在更为细化的年龄段(按月龄划分)、长时间(>3小时)接受全身麻醉是否会对其后期认知功能产生影响。



小结


  目前基于全麻药物对神经发育影响的众多研究成果,可以总结以下两点:①3岁以下婴幼儿接受小剂量、短时间的麻醉暴露,对其神经发育无影响;②长时间、大剂量的麻醉暴露对其神经发育的影响有待进一步研究。


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