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术后脑功能障碍的挑战与探索



  术后脑功能障碍在临床上主要表现为两个方面,麻醉手术后精神和情感改变;麻醉手术后意识恢复障碍,包括苏醒延迟以及神经损害等。术后脑功能障碍主要包括术后谵妄(POD)、术后认知功能障碍(POCD)等。


  POD是手术麻醉后出现的以注意力下降和认知紊乱为特点的急性神经精神综合征,其发病率为5.1%~52.2%;POCD是术后出现的缓慢、轻微、持久的记忆力、注意力、理解力的下降,其发病率为30%~40%。POD和POCD在临床上发生率相对较高,是麻醉科医生面临的一大挑战。


  脑卒中是一组突然起病的以脑部供血障碍为共同特征的急性脑血管疾病,其发病率为0.3%~9.7%,属于术后脑器质或结构性改变。但是,无论POD、POCD或脑卒中,对手术患者而言,结果都是灾难性的,容易造成其术后死亡率增加、术后合并症发生率增加、延长住院时间、增加社会负担、减少劳动力等危害。



术后脑功能障碍之POD


  危险因素


  郭向阳教授认为,患者自身因素在POD的发生中起了非常大的作用。高龄、嗜酒导致的相关认知功能减退是需要麻醉科医生重视的两大POD易感因素;基于POD危险因素分析研究得出的高危人群(手术时间长、脑血管疾病史等)也应引起麻醉科医生的重视;有研究结果表明,ApoEε4等位基因与POD发病率无显著相关性,ε4/4纯合子型患者可能更容易发生POD,由此可见,遗传因素也不容忽视。


  欧洲麻醉学会(ESA)基于循证医学和专家共识的术后谵妄指南,就提出了“I WATCH DEATH”这一说法,即感染、急性代谢紊乱、外伤、中枢神经病理性改变、缺氧、内分泌紊乱等,均是POD的危险因素,而且POD的发生和术后死亡率增加具有一定相关性。


  临床特点


  POD在临床上较容易忽视,这是因为POD患者血压等指标无异常,而其他一些表现如注意力不集中、思维不连贯、活动过多或多少、情绪波动大等并不明显。POD患者大致分为三种类型:活动增多型患者占25%,表现为多语、运动增多、攻击行为和刻板动作等;活动减少型患者大于50%,表现为面无表情、言语缓慢、运动迟缓、反应迟钝和精神萎靡等;混合型患者约占25%,兼具躁动和淡漠样表现。


  发病机制


  多次“打击”学说指出,老年人群、脑卒中病史者、阿尔兹海默症病史者等POD易感人群,在创伤时受到首次打击,入院手术过程中受到二次打击,术后送入重症监护病房(ICU)受到三次打击,在多次打击过程中,手术操作、麻醉管理等因素都可能促使POD的发生。


  递质失衡学说,即脑内递质水平异常,除乙酰胆碱外,其他中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸(GABA)等也和谵妄有关。


  氧化应激学说则认为,围术期低血压、脑卒中、创伤性脑损伤引起脑缺血、脑内氧供降低引发氧化代谢不充分,导致脑功能障碍的发生。有研究表明,谵妄是由广泛的脑功能障碍引起,而非局部特定脑区的功能紊乱。


  生物节律紊乱学说认为,患者术后神经功能障碍,特别是谵妄的发生与睡眠功能紊乱有关。在一些非手术志愿者的睡眠剥夺实验中发现,受试者均有不同程度的认知功能受损表现。


  以上学说的核心思想,均是外界刺激影响神经活动,引起神经网络发生变化,从而诱发POD(图)。



  诊断


  国际上POD的诊断金标准是美国的精神障碍诊断与统计手册第五次修订版(DSM-V5),但目前应用最为广泛的还是意识状态评估法(CAM),其包括四项内容,①精神状态的改变,如急性起病或呈明显的波动性;②注意力不集中;③思维紊乱;④意识水平改变。其他诊断方法有MDAS、护理谵妄筛查量表(Nu-DESC)、重症监护谵妄筛查量表(ICDSC)等。


  鉴别诊断


  POD导致的后果严重,而且在临床上容易漏诊,因此其诊断意义重大,但是对比POD和POCD涉及的生化指标后可见,具体哪一个指标是POD诊断的特异性指标尚不明确,这在国际上也是亟待解决的问题,目前只能根据患者的临床表现进行诊断。


  防治


  中华医学会麻醉学分会发表的《2014版中国麻醉学指南与专家共识》、美国老年医学会发布的防治老年术后谵妄的临床指南,对于POD的防治方法均有涉及。一项于2016年发表在Lancet的多中心随机对照研究结果表明,泵注小剂量右美托咪定对于POD防治有较好的效果。2017年《European Journal of Anesthesiology》关于POD防治的证据和共识指南,也涵盖了POD相关的术前评估、术中麻醉、术后恢复等问题。



术后脑功能障碍之POCD


  危险因素


  POCD可能的的危险因素较多,包括遗传因素、脑血管病史、多次手术史、美国麻醉医师协会-功能状态评分(ASA-PS)高等,其中研究者们公认的POCD危险因素是年龄、手术和麻醉。年龄方面,大量研究表明POCD在老年患者中高发,尤其>65岁患者的POCD发生率为10%~20%。一项于2001年发表在《麻醉学》杂志的研究结果表明,心脏手术患者和非心脏手术患者的POCD发生几率有显著差异;此外麻醉方式(全身麻醉或者局部麻醉)、手术大小等对POCD的发生均有一定影响。


  发病机制


  POCD并不是一种单一疾病,其临床表现复杂多样,涉及的发病机制也较为复杂,目前主要有神经炎症、神经元凋亡、β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白异常、胆碱能系统功能衰退和应激反应等几种假说。


  神经炎症机制指出,创伤后激活炎症反应,炎症因子释放入血后通过各种途径进入中枢神经系统,干扰神经活动,同时高浓度炎症因子产生神经毒性,引起神经退变,造成认知功能受损。神经元凋亡学说指出,多种因素导致的神经元凋亡,造成神经退行性改变;细胞内Aβ沉积可导致线粒体损伤、内质网应激、钙失衡、氧化应激、细胞凋亡、突触障碍,并可影响细胞信号转导。Tau蛋白过度磷酸化被认为是引起神经功能障碍可能的机制之一,有学者认为神经元中过度磷酸化的Tau蛋白不能维持微管正常功能,从而使线粒体功能受损、神经突触数量减少、突触传递功能障碍,最终造成了长期学习记忆能力损伤;还有学者认为,过度磷酸化的Tau蛋白会激活小胶质细胞释放炎症因子,例如干扰素-γ、白细胞介素等,这些炎症因子反过来又能进一步加重神经元损伤和凋亡,导致神经功能障碍。中枢胆碱能系统通过边缘系统和大脑皮层调节学习和记忆过程,有学者认为POCD的发生与脑内胆碱能系统功能衰退有关。应激反应是机体对外来刺激产生的内环境改变,包括肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和其他激素分泌增加及由此造成的代谢变化。强烈持续的应激可影响记忆和学习能力并造成海马的损害,而手术是造成患者应激的最强烈因素。


  防治


  目前POCD的预防还有赖于术前改善基础疾患、术中选择合适的方法和药物和术后严密监测等措施,POCD的治疗强调早发现早诊断,但目前尚无较好的治疗方案。



脑卒中


  危险因素


  脑卒中的危险因素主要有四个方面,第一,患者自身因素。如吸烟史、脑卒中病史、患者自身合并的基础疾患如高血压、糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等。第二,术前准备因素。术前准备不佳对患者预后极为不利,如患者出现脱水、凝血功能异常,或者心血管病史患者术前药物治疗不规范等都可能导致其预后不良。第三,麻醉及手术因素。术中手术创伤的影响、血压和血糖控制等均可能影响患者术后脑卒中的发生率。第四,术后因素。术后发生心律失常、心功能不全等情况的患者,脑卒中发生率也相应升高。


  Essen卒中风险评分量表(ESRS)是一个简便易于临床操作的9分量表,其纳入了年龄、高血压、糖尿病、既往心血管病史等因素,将ESRS0~2分定义为中高危,脑卒中风险≤4%;3~6分定义为高危,脑卒中风险≥4%;6分以上定义为极高危。


  防治


  脑卒中的预防可以从以下几个方面着手:第一,积极处理危险因素;第二,应用抗血小板药物,如氯吡格雷;第三,应用抗凝药物,如低分子肝素;第四,应用神经保护药物,如尼莫地平、吸入麻醉药物等。



小结


  郭向阳教授认为,术后脑功能障碍是临床医生面临的一个巨大挑战。目前的研究和进展可以大致归纳为以下几点:


  第一,临床上脑功能障碍的早期诊断缺乏特异性指标,目前只能通过患者术后的临床表现进行判断,因而对研究者而言,寻找特异性诊断指标是亟待解决的一个问题。


  第二,POD急性起病,临床表现包括注意力下降和认知紊乱,而POCD慢性发病,那么这两者之间是否有相关性?


  第三,POD包括淡漠型、躁动型和混合型三种类型,其中淡漠是脑卒中的典型表现,那么这是否可以认为是脑卒中的早期症状?


  第四,研究者和临床医生不仅要从术后近期影响方面,更要从术后远期影响方面关注术后脑功能障碍的发病机制和防治等问题,有研究证明POD发生后,患者术后远期发生阿尔兹海默症(AD)的几率将增加10倍;POD持续48小时,患者死亡率将增加10%~20%。


  第五,术后脑功能障碍在临床上较为高发,特别是在老年人群,这将加剧社会负担,还需研究者们进一步研究其发病机制和防治方法。


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