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大咖面对面——脑科学领域专家对话:Yutian Wang教授



采访背景


  大脑作为中枢神经系统的重要组成部分,主要由神经元、各类胶质细胞(星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等)等不同类型细胞组成。神经元是负责大脑执行高级功能最重要的细胞类型。神经元通过形成突触结构,实现细胞间的信息通讯连接,因此突触是大脑高级功能的最基本功能和结构单元。突触主要由两部分构成:突触前(presynapse)和突触后(postsynapse)。突触前一般为神经元发出的轴突末梢,依神经元类型的区别,存在投射远近的差异,突触后主要在神经元树突的树突棘上,胞体有时也会存在突触后结构。


  神经元的分类一般以其含有的特征性的神经递质来区分,如兴奋性神经元(谷氨酸能神经元)兴奋后,就可以通过突触末梢释放谷氨酸,使下游兴奋性递质受体激活,引发突触后神经元的去极化,实现兴奋下游神经元的作用;而抑制性神经元[γ-氨基丁酸(GABA)]能神经元兴奋后,可以使突触末梢释放GABA,作用于突触后的GABA受体上,使突触后神经元超极化,即突触后的神经元受抑制,实现抑制下游神经元的作用。当两者构成反馈环路时,兴奋抑制达到平衡稳态,机体可以正常行使生理功能。


  兴奋性的神经递质系统比较复杂,以谷氨酸能系统为例,突触前释放谷氨酸,作用于突触后的离子型谷氨酸受体AMPA受体上,引起突触后膜轻度的去极化,诱导Mg2+等离子内流,作用于另一类型的离子型谷氨酸受体N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受体上,使外Ca2+内流,诱导剧烈的突触后去极化。去极化效应积累并向下传递,诱发下游神经元形成动作电位(Action Potential),就形成神经元间的信息连接。


  抑制性的GABA系统一共有两类GABA受体:GABAa和GABAb。GABAa是配体门控离子通道,主要介导一些快速作用,通过介导Cl-内流产生超极化作用,迅速影响神经元活性,例如一些苯二氮卓类麻醉药物主要通过这类受体起作用,而GABAb是G蛋白偶联受体,激活后通过减少Ca2+内流而发挥对突触前抑制作用,通过增加K流入而发挥突触后抑制作用。


  各类型神经元、递质、受体在脑内均存在差异性的分布特征,相同或近似类型及功能的神经元聚积构成了独特的功能结构,也就是核团。若干核团中的神经元相互投射形成的网络,也就是神经环路。



问题1 Allosteric potentiation of GABAAR fuction by glutamate


  我们知道,在大脑内有无数神经元。神经元之间的信号传递是从电到化学再到电的转换过程,此过程通过突触来完成。突触作为大脑神经元通讯连接的最基本结构单元,其活动依赖不同神经递质及特异性受体之间的相互作用,这其中主要包括兴奋性作用和抑制性作用。


  大脑内的兴奋性神经递质主要是谷氨酸,而抑制性神经递质主要是GABA。维持大脑的正常功能需要兴奋性作用和抑制性作用保持一个很好的平衡。如果这个平衡被打破,就产生了疾病。因此,兴奋性作用和抑制性作用的调控至关重要。


  一直以来,人们认为兴奋-抑制调控在神经环路网络结构上进行。例如,两个兴奋性神经元(谷氨酸能神经元)之间形成投射的同时通过侧支释放兴奋性神经递质(谷氨酸),作用到抑制性神经元(GABA能神经元)上,使其抑制性增强,反之亦然,这样就形成了一个带有反馈功能的网络环路,实现兴奋性与抑制性在环路层面上的平衡,这是一个正常的机制。


  Wang教授正在进行的一项研究突破以往常规认知,发现神经递质及受体水平上的兴奋-抑制稳态平衡。一直以来,谷氨酸被公认是中枢神经系统中含量高、分布广、特异性强的一类兴奋性神经递质,而Wang教授研究团队发现其作用可能并不局限于此,在一定条件下可表现为抑制性作用。该团队证实谷氨酸可以与抑制性的GABA受体直接结合,并激活该抑制性递质受体,从而介导突触后的抑制性作用增强,使神经元功能受抑制,大脑活动减弱。


  Wang教授的新发现,具有两方面的重要意义。其一,研究层面。这一新发现从突触水平揭示了大脑兴奋-抑制平衡调控的新机制,有助于研究者进一步了解相关脑部疾病的发生发展机制。其二,临床价值。GABA受体是多种疾病治疗药物的结合靶点,如促进睡眠的地西泮、巴比妥类麻醉药物,都与其结合发挥作用,但是这些药物在临床治疗中存在一定局限性。药物研发者可以借助这一新发现,通过解析谷氨酸在抑制性递质受体的结合位点,找到新的治疗靶点,并通过新靶点开发新的治疗药物,这对于脑部相关疾病发生发展的机制研究和治疗方案的选择,都将有很大的帮助。


  Wang教授的最新发现在基础研究意义上最大的突破是,其不仅揭示了一种全新的兴奋-抑制平衡调控的新机制,更是在突触水平打破以往“一种递质只有一种作用类型”的局限(即谷氨酸仅是兴奋性神经递质),为揭示更多高级脑功能疾病,如精神分裂、抑郁、认知障碍等提供的新的理论方向。



问题2 推动基础研究成果向临床转化


  谈到基础研究成果向临床应用转化,必须先明确一点,基础研究很重要,没有基础研究探寻新的机制和机理,就无从谈临床转化。目前有三种常见的临床转化形式。


  第一,基础研究成果交给公司。研究者的基础研究成果发表以后,由临床医生或药物公司进行转化。这种转化形式最大的缺点是不主动,需要等待对方发现研究价值,才能启动临床转化过程。


  第二,研究者与公司合作。基础研究得出成果后,研究者发现其临床应用价值,主动寻找临床医生或药物公司合作,共同进行新产品开发。这种转化形式较快出成果,但是对于研究者的科研素质和能力要求较高。研究者必须同时具备基础研究的能力和临床方面的知识或经验,才能随时发现基础研究的临床应用价值。同时其还有一个缺点——公司追求效益,效益小的产品可能不愿意进行开发,或者已经有一个类似的上市产品,为了保持公司效益,即便有更好的产品,短期内也不愿意发展新的产品来增加竞争;而研究者的想法是尽快把研究成果推广,让患者受益,这两者的目的其实是相互矛盾的。


  第三,独立开发。研究者个人成立公司,寻找项目基金或临床医生来推动研究成果的转化。这种转化形式对研究者的要求最高,研究者不仅需要有研究能力,还要有产品开发能力。



研究展望


  经过各个国家的专家、学者在脑科学领域的大量投入,我们对此领域的了解越来越深入,对脑相关疾病产生机理的了解也越来越深入,例如阿尔兹海尔默症(AD)等疾病的致病基因已得到初探,给后续的对因治疗带来帮助。相信在不远的将来,脑科学领域的研究可以实现重大突破。


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