网站首页 > > 三人谈——麻醉学对话神经科学

三人谈——麻醉学对话神经科学

受邀访谈专家




关键词1 本能恐惧反应


  董海龙教授引导发言:神经科学领域的发展带动了相关领域的进步,王立平教授团队通过多年研究,较好地解释了动物某些不需要学习、对天敌或其他危险产生的本能恐惧反应。您认为该领域取得的研究成果对绘制脑功能链接图谱和探寻全麻后意识消失机制有何重要的意义?


  王立平教授:“本能行为有区别于大脑其他一些需要经过后天反复训练进而习得的能力。处理本能反应相关神经环路的研究,对于解析不同物种大脑中何种神经环路控制物种是如何适应周围环境、进而生存下来的这类问题有重要指导意义,进而可能理解意识下的信息处理规则起到关键性的作用。”


  我们的研究团队在过去几年中以小鼠为研究对象,研究方向聚焦在物种进化过程中,各物种共同存在的原始、本能、保守的本能恐惧反应能力。既往研究结果表明,物种对于恐惧的情绪反应是一种本能,这种本能反应与物种的生存直接密切相关,而且本能反应区别于大脑其他一些需要经过后天学习的高级能力,如记忆、分析、决策等。本能反应不依赖于后天学习、天生具备,而且其对于物种的生存、繁衍起到非常重要的作用。本能反应相关研究对于解析不同物种大脑中何种神经环路对于意识下的信息处理起到关键性的作用。


  全麻后意识消失机制的探寻也是目前一个非常前沿的话题,在意识消失前、意识消失、意识恢复阶段这些特定的麻醉状态下,研究者可进行多种多样的意识相关研究。我们研究团队的研究成果与全麻后意识消失机制研究,可能交叉的的内容主要为以下两个方面:其一,在全麻后意识恢复阶段,本能反应如何恢复,以及在意识恢复过程中本能反应具有何特点。其二,绘制脑功能链接图谱。这也是是大家都非常关注的话题,皮层下信息处理神经环路的结构与功能是我们研究团队目前的研究方向。本能反应与大脑高级功能处于相互调节的状态,自下而上的信息处理与自上而下的信息处理究竟在哪个脑区、哪个核团发生了关联作用,这些关联作用就可能对意识产生发挥了非常重要的作用。


  董海龙教授:全麻后意识消失是研究意识的一个重要模型,某些本能反应的神经环路可能与部分高级认知、情感、记忆等神经环路相重叠。从研究方法学而言,可以给广大麻醉同道哪些启示?


  王立平教授:“全麻后意识消失和恢复这类经典的神经科学问题,已到了重大突破的前夜阶段。”


  针对全麻后意识消失和恢复这类经典的神经科学问题,随着各项技术手段的革新,其可以说已到了重大突破的前夜阶段。例如常用的光遗传学技术,其能够定点毫秒级地精准调控某一类神经元活动,“开”或“关”神经元功能;电生理记录、光学成像手段也可以精细地研究各类动物的神经活动;在手术过程中,研究者可以在手术患者特定的麻醉状态下(清醒或意识消失),通过核磁共振成像和脑电图检查,人为地设计定量的认知范值,进行专业测试。在技术手段日趋成熟的现阶段,多学科之间打破壁垒,互相交流,才能最终取得重大的研究突破。



关键词2 发育脑神经毒性


  董海龙教授引导发言:目前麻醉学科关于“全麻药物作用于神经系统内的某些递质或突触联系中,全麻药物作用持续时间过长可能对人体特定年龄阶段(老年或儿童群体)的认知功能造成损害”这一话题有较多争议。2016年美国食品药物监督管理局(FDA)针对全麻药物对儿童及孕妇的应用作出了黑框警告。您认为麻醉科医生应当如何正确看待全麻药物对发育脑神经毒性的问题?


  熊志奇教授:“虽然全麻药物的神经毒性作用对儿童和老年人群更为敏感,但是这并不表示全麻药物一定会对这两个年龄阶段的人群造成不利的影响。”


  全麻药物对于发育脑是否存在影响是每一个父母在其孩子接受手术时都会担心的问题。虽然现有的动物实验或某些临床研究提示,部分全麻药物对于发育脑会有一定的不利作用,表现为发育神经元凋亡等,虽然全麻药物的神经毒性作用对儿童和老年人群更为敏感,但是这并不表示全麻药物一定会对这两个年龄阶段的人群造成不利的影响。


  大脑本身依赖于正确的神经细胞联系,大脑发育也是一个有序而复杂的过程,大脑发育过程既受到内在遗传性机制的调控,也受到外在环境因素的影响。全麻药物对发育脑的影响主要表现在以下几个方面:①全麻药物作用于靶点后产生的作用,可能会影响正常发育的神经元活动和信号通路,使神经元产生一些或短暂或不可逆的改变,近而导致儿童长期行为的改变;②全麻药物具有高脂溶性的特点,其可能改变神经细胞膜上的脂质成分,通过影响神经细胞膜上受体的均匀分布,最后导致神经信号通路的改变。


  麻醉科医生不必对全麻药物神经毒性问题感到恐慌,但是也不能停下研究的脚步,①不同全麻药物可能对不同发育时期的神经元比较敏感,相关研究需要探寻其中的具体机制;②全麻药物作用于神经元,何时对神经信号通路产生短暂作用,何时使神经信号通路发生不可逆的改变,这也有待进一步研究;③研发新型全麻药物,减少其对发育脑的神经毒性作用,也是麻醉学领域研究者的当务之急。


  董海龙教授:目前全麻药物对发育脑神经毒性的影响仍然不得而知,全麻药物的剂量、浓度、暴露时程也和其神经毒性作用密切相关,麻醉学界对于全麻药物神经毒性作用机制的理解,目前有两个不同的观点,您认为哪个观点更可信?


  熊志奇教授:“研究者需要厘清神经细胞在不同发育阶段对外界刺激的应答反应,哪些神经毒性作用与临床治疗机制相关,哪些神经毒性与全麻药物特性相关,这样才能研发出更加安全的全麻药物。”


  现有基于全麻药物神经毒性作用机制的两种观点,一种倾向于全麻药物对神经环路的影响,一种倾向于全麻药物对神经细胞功能的影响。


  我们知道,胚胎发育早期的神经环路仍处于比较弱化的阶段,进入胚胎发育晚期和出生后的婴儿时期,神经环路才进入快速发展期。神经细胞存在极性,由于其树突、轴突、胞体等结构上细胞膜成分、膜蛋白成分分布的不均一,神经细胞活动也存在不均一性,而神经细胞活动的不均一性,很可能会导致神经发育的问题。


  神经环路中不同核团的细胞组成不同,全麻药物的介入使得神经环路的活动节点变得不均匀,其短时间作用可能不会对神经环路活动产生影响,一旦作用时间增加,极有可能会改变神经细胞整体的网络活动状态。


  当然,探明全麻药物对发育脑神经毒性的机制问题,还有很长一段路要走,研究者需要厘清神经细胞在不同发育阶段对外界刺激的应答反应,哪些神经毒性作用与临床治疗机制相关,哪些神经毒性与全麻药物特性相关,这样才能研发出更加安全的全麻药物。



关键词3 阿片类药物成瘾性


  董海龙教授引导发言:阿片类药物是治疗中重度疼痛最重要的药物之一,麻醉科医生、疼痛科医生每天的工作都离不开阿片类药物,但同时我们又无法回避阿片类药物成瘾性的问题。未来我们应当如何规避阿片类药物的严重副作用,将其更好地应用于疼痛治疗之中?


  郑平教授:“VTA的主要功能与情绪和奖赏相关,药物作用于此处μ受体后引起异常的欣快感,形成了药物成瘾初始最重要的环节。”


  吗啡是大自然赐予我们的一种神奇的化合物,其在带来镇痛作用的同时,也伴随着严重的药物副作用,如成瘾性、呼吸抑制、胃肠道蠕动受抑制等。科研人员一直在探索吗啡进入人体后的全身分布、局部作用机制,以此来突出吗啡的镇痛作用、减少药物副作用。


  研究人员发现,吗啡镇痛作用和药物成瘾性在脑内的作用部位不同,吗啡与中脑导水管周围灰质的μ受体结合,表现为镇痛作用;与中脑腹侧被盖区(VTA)μ受体结合,则表现为成瘾性。VTA的主要功能与情绪和奖赏相关,药物作用于此处μ受体后引起异常的欣快感,形成了药物成瘾初始最重要的环节。


  既往观点认为,吗啡作用于μ受体,通过直接或间接作用,作用于多巴胺能神经元,激活奖赏系统,发挥效应。郑平教授团队从问题出发,通过层层递进的研究方式,解释了吗啡对多巴胺能神经元间接作用的机制。①吗啡促进多巴胺能神经元后谷氨酸释放吗?研究吗啡对多巴胺能神经元后谷氨酸的释放作用,可以加深我们对于吗啡与多巴胺能神经元复杂性的认识。对这一问题的研究,研究团队采用排除谷氨酸外所有干扰因素,仅研究谷氨酸单一因素变化的办法来应对。研究团队对实验动物使用吗啡,先采用电生理方法,记录多巴胺能神经元的放电作用,研究者发现,使用吗啡后的多巴胺能神经元放电频率明显增加,提示神经元释放性活动增强。后续再证明多巴胺能神经元释放的谷氨酸增加。②吗啡如何直接促进谷氨酸释放?吗啡促进多巴胺能神经元释放谷氨酸,可能通过直接作用或间接作用引起释放。对于直接作用的研究,研究团队可以分离记录单个多巴胺神经元的囊泡小体,观察吗啡作用下囊泡小体释放神经递质,或是分离出单个细胞,电生理记录其初级释放作用。③吗啡如何间接促进谷氨酸释放?对间接释放作用的研究,首先需要作出假设,存在一个局部抑制性环路,其次便是证明吗啡通过作用于该环路介导了谷氨酸释放的效应,最后研究这种间接机制在吗啡作用中的贡献大小。首先,研究团队通过外源性加入γ-氨基丁酸(GABA)以及光遗传刺激内源性GABA释放,验证了多巴胺能神经元释放谷氨酸确实增加,再进一步找出介导这种作用的特异性GABA受体为GABAb受体,最后研究者选择使用特异性作用于突出前的GABAb受体拮抗剂CGP36216,发现其可以使得吗啡对VTA-DA区神经元兴奋作用减弱,同时条件性偏爱行为表现出差异减少。由此可以得出结论,吗啡通过作用于GABA能神经元上的GABAb受体,释放抑制性神经递质,作用于多巴胺能神经元,发挥脱抑制作用,间接引起谷氨酸释放增加。


  由此可见,吗啡产生药物成瘾效应的第一阶段机制相当复杂。未来我们需要探究吗啡作用初始环节中各种靶点和作用机制,这样才能加强药物镇痛效应、减少成瘾性。


(照片所有权归专家所有,未经许可,不得下载及转载)

Copyright 2016 麻醉眼界 备案号:沪ICP备16022724号-1