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三人谈:疼痛学的进步与展望

受邀访谈专家





采访背景


  自1965年疼痛闸门控制学说出现,经过半个多世纪的发展,疼痛学理论研究取得了巨大进步,但其转化为临床应用并不理想,疼痛学基础研究与临床实践之间的衔接仍有待推进。《麻醉·眼界》杂志特邀北京大学神经科学研究所王韵教授、脑科学研究院张玉秋教授、苏州大学神经科学研究所徐广银教授、徐州医科大学麻醉学院曹君利教授共同探讨“疼痛学的进展与展望”这一话题。



主题1 疼痛学研究进展




  曹君利教授引导发言:疼痛学基础研究主要包含两个部分,感觉成分和情感成分对主观疼痛的影响。目前的疼痛学研究主要集中在感觉成分,其实情感成分同样会引起精神系统疾病的发生,并在慢性疼痛的发生发展中起到重要作用。在痛的负性情感调节和疼痛与精神系统共病方面,王韵教授研究团队做了很多工作,首先请她谈谈相关领域国际国内的研究进展。



  王韵教授:“疼痛神经精神共病常与疼痛相伴而生,因此抗抑郁药物已代替吗啡成为慢性神经病理性疼痛的一线用药,此外,由于技术的进步使得疼痛脑机制的研究得到了发展。”


  疼痛是一种非常复杂的感觉,其产生是多种因素的综合。疼痛是每个人都有的体验,却很难精确定义疼痛。针刺或受损伤等现实刺激在引起疼痛感觉的同时,也引起很多后续情绪方面的改变。现如今,疼痛学科专家将疼痛的定义延伸得更为广泛,其中感觉、情绪、认知、社会性是疼痛的四大组成要素。因为疼痛是多种因素的综合,换而言之,调控其整个过程的编码也是多方面的,有些脑区参与了疼痛认知方面的编码,而有些脑区参与了非常重要的下行调控,其作用是抑制疼痛,但如果抑制作用不佳,反过来将加重疼痛。


  过去两个世纪以来,吗啡是治疗慢性疼痛的一线用药,但近期的荟萃分析结果表明,抗抑郁药物已成为治疗慢性神经病理性疼痛的一线用药,而吗啡变为三线用药。慢性疼痛常与精神共病相伴而生:客体忽视(如写字漏掉偏旁部首)、知觉障碍、出现幻觉(视物偏大或偏小)、度日如年、认知问题(记忆力减退)、百无聊赖、焦虑和抑郁等。慢性痛患者常伴随众多脑区的激活,这些脑区参与到不同类型的疼痛精神共病活动之中。临床证据表明,抗抑郁、抗癫痫、抗惊厥药物治疗对慢性痛患者有很好的疗效,这就意味着,在此方面深入研究,可以让慢性痛患者的疼痛症状得到更好的缓解。

  由于背根神经节是外周接受疼痛刺激、产生疼痛感觉的第一步,如果能够将痛信息在外周遏止,将会阻止疼痛的产生,因此以往的研究重点集中在外周。事实证明,集中于外周感受器的疼痛研究并没有取得预期的效果。究其原因,一方面是因为痛觉信息一旦进入脊髓,就会与感觉情绪上的成分编码在一起,使疼痛变得更为复杂;另一方面,由于技术条件的制约,很多分子机制研究受到了限制。可喜的是,近十年来由于疼痛学研究技术得到了质的飞跃,光遗传学、化学遗传学、电生理学、行为学等技术的不断涌出和完善,使得我们对疼痛脑机制的研究成为可能。运用电生理学、荧光病毒染色等手段可以时时记录脑内动态变化,使得与动物行为学相关联的神经精神疾病分子机制的探寻变得更加简单。


  不能忽视的是,运用先进技术虽然能够发现情绪相关脑区的激活情况,但整体层面上仍旧缺乏整合,我们对认知方面的研究相对欠缺。因此,将临床上行之有效的治疗手段与基础研究和分子机制研究相结合,势在必行。


  曹君利教授引导发言:我们知道,造成慢性疼痛的原因很多,肿瘤组织微环境变化导致的癌性疼痛是其中一个重要的原因,请张玉秋教授谈谈癌性疼痛的相关话题。




  张玉秋教授“癌痛是一种疾病,同时高表达于肿瘤组织并参与到疼痛通路的分子应该引起我们的注意,合理利用,可以达到抑制肿瘤生长并镇痛的双重目的。”


  癌痛是一种疾病,其可以归入神经系统疾病的范畴。目前对于大部分早中期肿瘤患者而言,根治性切除手术往往是第一选择,但是治疗现状为,肿瘤切除术后的复发率高达50%,所以对于肿瘤复发患者,特别是肿瘤骨转移、胰腺癌晚期等深受癌痛折磨的患者,解决癌痛尤其重要,退一步讲,在解决癌痛的前提下,实现人瘤共存也不失为一种中庸的方法。


  目前临床治疗癌痛的手段,依旧遵循世界卫生组织(WHO)三阶梯用药原则,依次为非甾体抗炎药物,弱阿片类药物,强阿片类药物。吗啡的副作用较多,因此寻找其他副作用小、镇痛效果好的可替代性药物成为疼痛学专家努力的方向。


  我们实验室的研究结果表明,骨转移瘤组织中转化生长因子(TGF)-β水平升高,TGF-β本身在抑制肿瘤转移同时还具有很好的镇痛效应,因此可以达到治疗肿瘤并镇痛的双重目的;与之相似的是,基质金属蛋白(MMP)-9在肿瘤中分布,且参与到肿瘤增殖转移等恶性生物学行为当中,MMP-9受体中枢在神经系统和外周感觉神经节中广泛存在,通过抑制其受体,一方面可以抑制肿瘤恶性生物学行为,另一方面也能达到镇痛的目的;同样的道理,我们发现肿瘤中丰富的血管内皮细胞生长因子在背根神经节感觉神经元中也有分布,也可以利用其特性既抑瘤又镇痛;我们在研究中也发现了广泛用于抗瘤的程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂有加重疼痛的效应,其配体可明显抑制骨癌痛,但有可能会加快肿瘤进展,虽然PD-1和其配体的作用在控制肿瘤和癌痛中存在矛盾,如何找到平衡点,既能抑制肿瘤生长又能抑制疼痛,还需要更为深入细致的研究。


  曹君利教授引导发言:提到慢性疼痛,我们不得不提的是以女性经期疼痛为代表的内脏痛。徐广银教授长期从事内脏痛研究,请谈一下内脏痛的研究进展以及自身体会。



  徐广银教授:“相对于其他类型疼痛的研究而言,内脏痛的研究进度远远滞后。内脏痛是指机体深部组织病变引起的疼痛,肉眼不可见,位置游走不定,往往给诊断和治疗带来困难。肠易激综合征(IBS)是难治性内脏痛的代表,与神经精神系统功能异常相关,其发病机制非常复杂,现有研究结果表明,IBS与表观遗传学的关系更加密切。”


  IBS的最重要的临床表现之一就是反复发作性腹部疼痛,好发于年轻人,女性尤多,男女患病比例可高达1∶2。IBS是与神经精神系统相关的功能性疾病,其发病机制不十分清楚。现有研究结果表明,IBS与DNA甲基化稳态、非编码RNA调控等表观遗传机制密切相关,即IBS可能与遗传因素关系不大,相反,很可能与外界不良环境因素长期刺激导致的基因表达过强或过低相关。因此进一步研究环境与人体基因的相互作用对揭示慢性痛特别是功能性慢性内脏痛的病理机制非常重要。


  临床上对于IBS的早诊早治也非常重要。近年来IBS相关的诊疗指南和专家共识虽然不断修改和完善,但是IBS的临床诊断依旧困难重重。一方面是由于内脏器官神经支配相比体表痛神经支配显然更加复杂,而且初级传入脊髓后内脏神经与体表神经存在汇聚作用,导致疼痛定位不准确。当然,这也是产生牵涉痛的一个重要原因。另一方面,中枢神经系统内负责内脏痛的神经元特异性较低,至今为止尚未找到特异性脑区。事实上内脏痛与中枢神经系统关系密切,但是具体有哪些脑区参与,参与的程度如何,有待进一步深入细致和全面的研究。


  最后强调一点个人体会,我们基础研究工作者应该更加主动地与临床医护人员开展课题和项目合作,使基础研究更好地与临床实际问题和临床研究结合起来,最终达到为临床服务的目的。



主题2 新技术对临床转化的意义


  曹君利教授引导发言:近年来出现了很多有助于疼痛学基础研究发展的神经科学新技术,如脑深部电刺激(DBS)、光遗传学、化学遗传学等,那么这些新技术对于疼痛基础研究向临床转化有什么特别的意义和作用呢?


  王韵教授:前额皮层(PFC)是管理决策认知的高级中枢,其也是参与情绪自控的重要脑区。有研究发现,持续性疼痛会导致PFC神经元兴奋性下降,使疼痛带来的焦虑情绪难以自控。我们研究团队为证明这一点,使用化学方法损毁PFC后发现,动物模型疼痛程度减轻、焦虑缓解。进一步研究结果也表明,PFC是疼痛管理的重要区域;而且在PFC的三个亚区中,边缘前皮质在痛的感觉和焦虑的产生中扮演重要角色。


  为达到上述研究目的,我们研究团队利用了电生理技术、光遗传学方法和多通道技术等新技术,同样的,在神经病理性疼痛模型上研究团队也采用化学遗传方法,抑制PFC内兴奋性神经元后,痛觉和焦虑得到了缓解。


  谈及新技术对于疼痛基础研究向临床转化的意义,主要有以下几点。第一,一旦研究者发现疼痛由特定脑区发生改变而造成,我们可以针对这些特定脑区采取治疗措施,从而缓解疼痛;第二,对于难治性疼痛患者,我们如果找到了特定的脑区,那么就可以通过植入等给药方式进行治疗,这与化学遗传技术密切相关;第三,新的研究结果为新脑区进行DBS疗法提供了思路;第四,新的研究结果为认知疗法提供了参考价值;第五,促进了疼痛学科与麻醉学科的合作与发展。


专家寄语



  张玉秋教授:现代科研技术不断革新,希望我们这一代人能承上启下,为年轻的一代创造条件,未来的世界属于年轻人。


  王韵教授:麻醉科医生与疼痛科医生共同合作,组成团队,共同探讨,整合资源,使得疼痛学研究发展得更好,相信未来疼痛事业会进入更辉煌的时代。



  徐广银教授:中国疼痛医学研究历史悠久,希望与麻醉同仁一起推动麻醉学与疼痛学共同进步,造福人类,迎接更加辉煌灿烂的明天!



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