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麻醉学领域对话神经科学领域

2016 西京麻醉与神经科学论坛概览


       在人类探索生命本质的进程中,关于大脑如何依托于其特有结构行使各种奇妙功能,一直是科学工作者不懈探寻的终极目标之一。进入21世纪以来,各国纷纷提出脑研究计划,对意识、认知、睡眠、疼痛、麻醉等问题研究力度日益增强,同时对学科交叉、技术创新提出了更高的要求。为了促进我国麻醉学领域与神经科学领域之间的合作,为两个领域的研究者提供交流平台、推动学术创新,第四军医大学西京医院麻醉科举办2016西京麻醉与神经科学论坛,并特邀11位在麻醉和神经科学领域知名的科学家围绕意识、认知、麻醉的最新理论和技术进行专题学术讲座和讨论。以下将各位专家的演讲内容做以整理,以飨读者。



讲题1:From the habenula to raphe:neural circuits for reward- andaversion-related behavior


讲者:罗敏敏教授  北京生命科学院


       罗敏敏教授课题组多年来致力于研究哺乳动物处理奖赏与惩罚的神经环路机制,特别是中缝背核及内侧僵核两个脑区及相连的神经环路的作用。其课题组认为,小鼠中缝背核是奖励的重要中枢,进一步研究揭示中缝背核的多巴胺神经元和5-羟色胺神经元在小鼠的奖赏行为中扮演不同的角色。通过光遗传及电生理技术,罗教授团队发现多巴胺神经元编码的不是“奖励”本身,而是对“奖励”的一种预期。与之不同的是,5-羟色胺神经更多的是编码“奖励”本身。研究组进一步发现内侧僵核的胆碱能神经促进恐惧记忆的消除。而这种作用是内侧僵核胆碱能神经元突触前GABAB受体通过Cav2.3通道导致Ca2+信号上升,促使谷氨酸、乙酰胆碱及神经激肽B共释放,兴奋脚间神经元而实现的。脑内处理奖赏与惩罚的神经环路异常导致多种人类精神疾病,包括抑郁、精神分裂、药物成瘾等。因此,罗教授课题组的工作不仅有助于理解与奖赏和惩罚相关行为的神经生物学基础,亦具有重要的临床意义。



讲题2: 不同情绪影响空间记忆的环路机制探讨


讲者:王建枝教授  华中科技大学神经疾病教育部重点实验室主任


       王建枝教授课题组在追寻阿尔兹海默症发病机制时发现不同的情绪状态会对小鼠记忆有不同的影响。其团队通过对小鼠行为学训练,建立了“希望”(LHF) 与“绝望”(LHL)模型,进而发现两组小鼠在空间学习记忆上有显著差别。免疫荧光结果显示,LHF 组 c-fos 的表达在海马及杏仁核明显增多。为了寻找这一神经表型的神经环路,其团队利用示踪技术及体外电生理技术发现存在基底外侧杏仁核后部 (BLP)锥体神经元向海马腹侧 CA1 (vCA1) 区锥体神经元的直接投射。他们运用光遗传的方法调控此条神经通路,发现抑制 BLP 向 vCA1的输入将破坏 LHF 改善的空间记忆能力,而激活此项输入将逆转 LHL 导致的记忆下降。最后,王教授团队的研究表明在“希望”(LHF)组,小鼠海马 CA1 区的 GluA1/A2 及 CREB表达水平升高,揭示其机制可能与这些分子的上调相关。



讲题3: 运用多通道在体记录技术解码脑信息编码原理


讲者:林龙年教授  华东师范大学“脑功能基因组学”教育部 重点实验室常务副主任


       多通道在体记录技术,是脑科学研究领域近年来发展起来的前沿研究技术。运用这一技术,可在清醒、自由活动的动物大脑上,同时观察,记录,追踪几十、上百乃至上千个神经元的活动状况。基于神经元所具备的高时空分辨率的放电特征,利用该技术可以实现特定核团单一或多个神经元活动与某一特定行为、情绪、功能的匹配观测,解码脑信息编码原理,如:海马神经元记录显示,睡眠或氯胺酮诱导麻醉状态下,神经元放电同步性增加、频率减慢;海马位置细胞可精准编码对所处地形、位置的判断,该类系细胞对进出鼠窝的单一行为具备双向差异响应,共同编码对“窝”识别的信息解码;记录杏仁核神经元信号响应,发现对“恐惧”和“焦虑”两种不同情绪产生应答的神经元,实现对情绪行为调控的精确解析,为解释人类情绪行为提供线索。林龙年教授课题组的系列研究表明,利用多通道在体记录技术解码脑信息编码原理,是探究脑环路及功能科学问题重要且强力的研究手段。




讲题4: 情绪的神经基础


讲者:胡海岚教授  浙江大学求是高等研究院和医学院 神经科学研究中心


       胡海岚教授主要从情绪表征、抑郁症的分子和环路机制及社会等级环路机制三个方面剖析了情绪的神经基础。他们的研究发现正面情绪刺激(如吗啡、巧克力等)及负面情绪刺激(电击、束缚刺激等)分别调控伏隔核中两类不同神经元的激活,进一步追溯了不同效价神经元的环路基础,同时开发新的工具鼠探索了这些情感编码在行为学上的情绪表征。胡教授详细讲解了关于抑郁症的分子和环路机制的相关研究,重点介绍了星形胶质细胞-神经元包绕结构对缰核神经元的发放和活性的影响和电生理机制,以及其对动物个体抑郁症相关行为的调控作用。研究者发现,在缰核胶质细胞中表达某些分子能够诱发显著的抑郁行为,如行为绝望和快感缺失等。过量表达这些分子显著改变缰核神经元电生理活性,并使其电生理发放模式与先天抑郁动物模型,如cLH大鼠的缰核神经元的发放模式高度相似。这些结果首次揭示了神经元-胶质细胞相互作用对缰核活性的重要意义,及其变化对负面情绪调控和抑郁症发生的作用。社会等级环路机制的研究中,胡教授利用暖台占领实验进行了进一步的研究,两种行为学实验的结合巩固小鼠的社会等级,同时指出这种环路机制甚至可被利用于体育竞赛中。



题5: Critical roles of excitatorysynaptic function in controllingcore symptoms of ASD


讲者:武胜昔教授  第四军医大学神经生物教研室主任 全军神经科学研究所所长


       自闭症谱系障碍(ASD)是一类神经发育障碍性儿童精神疾病,核心症状包括社会交往障碍和重复刻板行为,并常伴有语言或非语言沟通障碍等,其发病与遗传、环境等因素密切相关,但机制尚未完全阐明。Shank3是自闭症群体基因筛选出的重要相关基因,位于22号染色体,编码突触后致密体支架蛋白,参与兴奋性突触的形成、稳定及功能。武胜昔教授课题组在SHANK3如何影响自闭症核心症状的研究中发现,Shank3缺失可选择性引起纹状体间接通路D2神经元兴奋性突触功能下降,从而导致增强的运动信号发放,产生刻板行为。此外,Shank3缺失可造成前扣带回皮质(ACC)锥体神经元树突分支及树突棘数量减少,兴奋性突触传递减弱,引起社交障碍和焦虑行为。利用光遗传兴奋Shank3缺失小鼠ACC的锥体神经元,或者恢复ACC内Shank3的表达水平,可修复兴奋性突触功能并改善小鼠的社交及焦虑样行为。上述研究提示,兴奋性突触的结构及功能的改变是ASD核心症状发生的重要原因。




讲题6: Mesolimbic reward circuitryand regulation of chronic pain


讲者:曹君利教授  徐州医科大学麻醉学院院长 江苏省麻醉学重点实验室主任


       曹君利教授做的汇报是关于中脑奖赏环路参与慢性痛调节的机制,由于慢性疼痛是不愉快的主观感觉以及负性情感体验的共同临床表现,慢性疼痛感觉成分、情感成分相互作用也可能是慢性疼痛形成和发展的主要原因之一。曹教授的团队主要针对痛觉与痛情绪相互作用的环路、细胞和分子机制、痛感觉调控的脑机制等进行研究。


       之所以关注中脑多巴胺奖赏环路是因为慢性疼痛与抑郁病人均存在兴趣丢失的现象,而多巴胺区域正是兴趣生成的基础,中脑腹侧被盖区(VTA)是奖赏环路的核心区域,故作为研究重点,那么中脑多巴胺奖赏环路是怎样调控痛的感觉?通过建立疼痛模型证实疼痛可以引起VTA多巴胺能神经元c-fos兴奋性增加,再通过电生理方法证实VTA多巴胺能神经元放电增强,随着实验动物痛感增加,VTA多巴胺能神经元放电也逐渐增多。紧接着课题组利用药理学方法,特异地抑制VTA多巴胺神经元放电,观察到疼痛被逆转。随后再正向增加VTA多巴胺神经元放电,诱发非手术侧疼痛,进一步验证了VTA多巴胺神经元在疼痛中的调节作用。曹教授课题组利用逆行追踪剂和电生理方法证实,VTA到伏隔核(NAc)多巴胺神经环路介导神经病理性疼痛的产生,并且证实利用光遗传学技术抑制VTA到NAc的传递,可以明显疼痛阈值。通过在体离体以及行为学方面的实验, 证实了VTA到NAc中脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路是关键的调节分子。



讲题7: 神秘的气体信号分子硫化氢


讲者:徐广银教授  苏州大学神经科学研究所副所长 苏州大学疼痛转化医学中心主任


       硫化氢(H2S)普遍存在于机体各组织和器官中,而且在中枢神经系统(CNS)中H2S的浓度是血液中浓度的3倍。H2S合成酶如CBS(胱硫醚-β-合成酶)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)、3-巯基丙酮酸硫转移酶(3-MST)等可以产生内源性H2S。H2S作为气体神经递质,参与了心血管功能和疾病、神经保护和炎症等过程;也有报道称H2S对认知和抑郁产生影响。徐广银教授课题组研究发现内源性的H2S合成酶CBS的表达受NFkB调节;同时,CBS/H2S信号传导涉及生理和病理生理条件下伤害性信息的调控过程;进一步应用CBS甲基化特异性PCR方法以及基因测序方法比较了CBS基因甲基化与去甲基化状态的水平,发现在肠易激综合征慢性内脏痛模型中,CBS基因甲基化与去甲基化稳态平衡紊乱,CBS基因去甲基化状态明显增强,提示cbs基因去甲基化参与慢性痛的调控,但有关去甲基化的详细分子机制目前尚不清楚,进一步深入研究有望从表观调控角度揭示慢性痛的分子机制和发现新的治疗靶标。



讲题8: 麻醉诱导意识消失与恢复的神经环路机制


讲者:董海龙教授  第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科主任


       提到麻醉人们都会觉得很神奇,是何种机制导致了麻醉药物所引发的意识消失与恢复呢?这一科学问题已经成为Science所提出的125个重要科学问题之一。董海龙教授结合已有研究成果针对麻醉药物展开讨论,首先提出认识麻醉机制对解决临床相关问题,如麻醉药物与阿尔兹海默症、术后认知功能障碍以及儿童的学习记忆能力的影响等具有重要意义。而全麻药物作用机制研究经历了脂质学说、蛋白质特异性学说之后,已经进入了神经网络学说的阶段。而目前研究针对全麻药物引起意识消失的神经环路机制,出现了Bottom-Up和Top-Down两种思路,国际上许多研究小组已经开始探索这两种环路机制在全麻意识变化中的机制。董海龙教授课题组一直致力于神经环路调控研究,应用钙成像的方法证明大脑特定核团的不同神经元在麻醉中的不同作用,利用光遗传或者化学遗传等方法调控相应的神经元对麻醉行为学产生了显著影响。同时系列研究证实,麻醉觉醒调控与麻醉意识消失调控的神经环路机制可能不同,orexin神经系统是麻醉觉醒调控的“扳机”。在汇报的最后,董海龙教授对全麻药物的药物机制与神经环路之间的研究做了一个展望。



讲题9: A common upstream of the LHband VTA mediatesbehavioral adversion

讲者:胡霁教授  上海科技大学生命科学与技术学院


       外侧缰核(LHb)与抑郁症相关,激活VTA区GABA能神经元则引起负向情绪,胡霁教授实验室利用顺向及逆向病毒束路追踪技术证实基底前脑(BF)区的谷氨酸能系统是LHb及VTA 的共同上游, 光遗传学结合体外电生理实验证实到LHb/VTA的投射均为谷氨酸能,利用光遗传、化学遗传学技术及旷场、高架十字迷宫、穿梭箱等一系列行为学实验证实激活BF区的谷氨酸能神经元会产生强烈的负向行为,同时刺激LHb及VTA区均得到相同的行为学结果,利用钙成像技术记录BF区谷氨酸能神经元活动显示其可被一系列负向刺激(如电击、air puff等)所激活而被自然奖赏所抑制。揭示了BF、LHb、VTA在调控负向行为中所发挥的作用。



讲题10: PPN 和LDT 胆碱能神经元通过不同的中脑环路来调控运动/ 奖赏行为

讲者:肖诚教授  徐州医科大学麻醉学院 江苏省麻醉学重点实验室


       大脑脑桥脚核(PPN)和背外侧被盖区(LDT)主要为中脑提供胆碱能神经投射,参与调控奖赏和运动行为。在形态学上,首次采用透明脑技术显示了PPN胆碱能神经元向中脑的投射。另外,为了在功能学方面描述这些胆碱能神经元控制奖赏和运动的神经投射机制,采用光遗传学技术来兴奋或抑制PPN胆碱能神经元,证实了其对运动行为和强化学习产生的正面或负面影响。PPN胆碱能神经元的运动和奖励效应可以通过分别调节黑质(SN)和腹侧背盖(VTA)中来自PPN的胆碱能神经末梢而被区分开来。类似于PPN胆碱能神经元,位于LDT的胆碱能神经元与SN和VTA神经元均形成连接。在VTA中刺激来自LDT的胆碱能神经末梢,可以模拟奖赏行为,但不改变运动行为;但刺激LDT到SN的神经末梢,既不影响运动,也不影响奖赏行为。因此,PPN和LDT区胆碱能神经元选择性的靶向投射或许能够为治疗运动障碍和成瘾提供有力的帮助。


(感谢第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科杨谦梓医生、董海龙教授供稿)



(内容源于2017.15期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!

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