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镇痛机制的基础研究


慢性疼痛是医学的重大难题,也是现代科学前沿之一,疼痛的发生具有两重性,其是机体的一种保护性适应机制,以一种症状的形式出现,警告机体及时采取行为来避免伤害, 又可形成病理性的慢性疼痛综合征,给患者带来比疾病本身更严重的痛苦,可影响患者的进食、睡眠、活动等日常生活,造成焦虑、抑郁的情绪。关于疼痛及镇痛机制方面的基础或临床研究一直是医学界关注的重点。《麻醉· 眼界》杂志有幸采访第四军医大学西京医院吕岩教授,请他谈谈镇痛机制方面的基础研究,与广大临床医生分享研究成果。

关键词1:疼痛机制学说

《麻醉·眼界》杂志:人类对疼痛机制的探索已持续了几千年,20世纪60年代开始,特异性学说和闸门控制学说两个学派之间发生过激烈争论,至今仍未平息。您对此有何观点?

吕岩教授:两个学说应该不是“非你即我”的关系,特异性学说强调的是正常生理性疼痛的感知和传递系统,而闸门控制学说更适合解释病理状态下中枢敏化的过程。

特异性学说认为,每种躯体感觉都存在特异性的通路,即非伤害性机械刺激作用于低阈值机械性感受器,通过特定的传入纤维进而作用于脊髓或者脑干的“机械感受性”二级神经元,这些二级神经元进一步投射到更高级的“机械感受性”脑区。同理,伤害性刺激作用于伤害性感受器,通过痛觉纤维进一步投射到更高级的“疼痛”中枢。外周特异性伤害性感受器的发现,确立了特异性学说的主导地位,但其中枢通路的特异性仍然受到质疑。

闸门控制学说的基本观点是外周感觉粗纤维和细纤维的传入都能激活脊髓后角的上行传递细胞(T细胞),但又同时与后角Ⅱ层细胞(SG细胞)形成突触联系;当粗纤维兴奋时,兴奋SG细胞,使该细胞释放抑制性递质,以突触前方式抑制T细胞的传导,导致闸门关闭;细纤维兴奋则抑制SG细胞,使其失去对T细胞的突触前抑制,导致闸门开放。后又有学者提出下行控制系统也可以对闸门系统形成关闭效应,认为“闸门”的开和关,除受粗、细两纤维的影响之外,还受更高位的中枢控制系统的影响。当伤害性感受信息达到可以开启闸门的阈值,即可进一步激活痛觉通路从而产生疼痛。

从否认存在特异性伤害性感受器这一点来说,闸门控制学说显然是错误的,但其提出的中枢调制理论极大地影响了当代慢性疼痛机制研究。吕岩教授认为,两个学说应该不是“非你即我”的关系,特异性学说强调的是正常生理性疼痛的感知和传递系统,而闸门控制学说更适合解释病理状态下中枢敏化的过程。随着研究手段的进步,人们对疼痛感知以及痛觉传递与调制通路的结构和功能必将有更深入的了解,并帮助研究者不断完善现有的假说,甚至提出新的假说。 

关键词2NADA的镇痛作用

《麻醉·眼界》杂志:有研究发现,内源性大麻素配体(NADA)合成并表达于初级伤害性感觉神经元,是一种瞬时受体电位香草酸亚型1TRPV1)及大麻素受体1CB1)的内源性激动剂,但NADA发挥镇痛还是致痛作用,以及其具体作用机制尚不明确。您的研究团队是否进行了相关领域的研究,能否分享研究成果?

吕岩教授:NADA可以抑制伤害性传入纤维的突触传递,其可能激活了中枢神经系统CB1受体,作用于T型钙离子通道,或者通过抑制IL-2TNF-α基因转录降低胶质细胞活化水平,减少炎症因子生成而发挥抗炎、抗伤害作用。

NADA是一种内源性大麻素类似物,对CB1受体显示出极高的亲和力,在哺乳动物的神经系统中,其最高浓度存在于纹状体、海马、小脑,而最低浓度位于背根神经节。除了能影响伤害性感受信息的处理加工外,NADA还能对其他生理现象产生作用,比如收缩离体支气管和膀胱、引起血管扩张等。之前的研究对于NADA是否具有镇痛作用结论不一,但有实验表明NADA可以抑制伤害性传入纤维的突触传递。

吕岩教授带领的研究团队进行了相关研究,并发现通过作用于CB1受体,NADA可以显著抑制由Aδ纤维及C纤维介导单突触兴奋性突触后电流(eEPSC)的幅度,并且显著减低自发兴奋性突触后电流(sEPSC)频率而对其幅度无改变,表明NADA能够抑制脊髓背角浅层Aδ纤维及C纤维介导的突触传递,并且可以减轻实验动物的神经病理性疼痛。

关于NADA的镇痛机制,吕岩教授提出以下几点解释:①其激活了中枢神经系统CB1受体以及产生了另外一些类大麻素作用,或者是抑制了内源性大麻素系统的降解而发挥作用;②作用于T型钙离子通道,该通道在外周及中枢神经系统都参与疼痛信号的处理;③胶质细胞参与了神经损伤后慢性疼痛的产生和维持,而NADA可以通过抑制白介素(IL-2和肿瘤坏死因子(TNF-α基因转录降低胶质细胞活化水平,减少炎症因子生成而发挥抗炎、抗伤害作用。NADA已经被证实对于已经形成的神经病理性疼痛具有一定的治疗作用,但其具体的作用机制有待于进一步深入研究。 

关键词3:拉科酰胺的镇痛作用

《麻醉·眼界》杂志:据文献报道,抗癫痫药拉科酰胺在临床的研究和应用中,能够在一定程度上缓解患者癌性疼痛、骨关节炎性疼痛等;在动物实验中,拉科酰胺也表现出不同程度的抗伤害性痛的作用,请您根据相关研究谈谈拉科酰胺的镇痛机制?

吕岩教授:拉科酰胺可能通过降低后角II层神经元兴奋性,抑制II层内细纤维(Aδ纤维和C纤维)介导的突触传递发挥镇痛作用。

抗癫痫药物能够用于治疗神经病理性疼痛,其理论依据为:神经病理性疼痛和癫痫具有相似的病理生理学基础,即神经元回路的异常活动和神经元的异位放电,目前抗癫痫药物已被用于治疗神经病理性疼痛。临床上以钠离子通道为疼痛治疗靶点的抗癫痫药物主要包括苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪和拉科酰胺。

为探讨拉科酰胺可能的作用位点,进一步阐明拉科酰胺的镇痛机制提供理论依据,吕岩教授带领的研究团队利用脊神经结扎(SNL)诱发神经病理性疼痛模型,观察不同浓度的拉科酰胺对大鼠机械性缩足反射阈值(PWMT)的影响。研究结果表明,拉科酰胺抑制s EPSC频率,但对其幅度无影响;高浓度拉科酰胺(100 mg/kg)可以增加SNL模型手术侧机械缩足反射阈值,吕岩教授认为,拉科酰胺可能通过降低后角II层神经元兴奋性,抑制II层内细纤维(Aδ纤维和C纤维)介导的突触传递发挥镇痛作用。 

关键词4:镇痛机制的前沿研究

《麻醉·眼界》杂志:除上述内容外,您可否向广大麻醉科医生、疼痛科医生再分享一些关于镇痛机制的前沿研究?

吕岩教授:目前关于镇痛机制的研究比较广泛和深入,近几年一些研究者提供了新的镇痛靶点和潜在的镇痛药物等研究方向,预计不久的将来会有很大突破。

随着神经生理学、神经解剖学、神经影像学、细胞与分子医学的进步,人们对疼痛感知以及痛觉传递与调制通路的结构和功能必将有更深入的了解。目前关于镇痛机制的研究比较广泛和深入,但是由于疼痛本身的机制还未完全明确,镇痛机制还待进一步探讨。近几年一些研究者提供了新的镇痛靶点和潜在的镇痛药物等研究方向,如骨髓间充质干细胞或胚胎干细胞的应用等。关于镇痛机制的研究还在进行当中,全球范围内有成千上万的科学家正在做这方面的努力,预计不久的将来会有很大突破。



(内容源于2017.14期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!

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