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《Nature》杂志疼痛专刊解析


关键词1:疼痛的历史

《麻醉·眼界》杂志:公元前2000年左右,美索不达米亚人和古埃及人就已经意识到,灼伤和刺伤引发两类截然不同的疼痛,这也是人类疼痛研究的滥觞。疼痛是令人不悦的感觉,也是机体必需的生理反应,疼痛理论和实践的历史同样是人类的进化史和科学的发展史。作为一名疼痛领域的专家,您能否为我们简单介绍疼痛理论发展的历史?

曹君利教授:现代疼痛理论的雏形始于17世纪笛卡尔的“精气阀门”理论,在前人对疼痛认识的基础上,法国哲学家、医学大师笛卡尔认为疼痛是一种感觉,是连接肉体和精神的桥梁,疼痛是由刺激产生的精气传递到大脑产生的,机体有控制精气的阀门,肉体和精神都为产生疼痛。19世纪末到20世纪初期,随着生物电和动作电位等重大科学发现,疼痛理论研究取得突飞猛进的进展, 冯·弗雷和谢林顿提出了外周存在痛感受器的概念,特别是 1965年,沃尔和梅尔扎克发表了著名的疼痛闸门控制学说,疼痛闸门控制学说为疼痛理论研究开辟了新的思路,在疼痛理论发展史上具有里程碑式的意义。在20世纪在80 年代之后,人们对病理性疼痛特别是各种原因导致的慢性疼痛机制有了更为清晰的认识。曹君利教授在2015年为《国际麻醉学与复苏杂志》撰写的“疼痛理论发展的困惑与挑战”一文中,总结了疼痛理论发展过程中有重要影响的历史性事件。

图 疼痛理论发展的历史


关键词2:神经病理性疼痛

《麻醉·眼界》杂志:据统计,美国每年大约有一亿成年人受到神经病理性疼痛的困扰,每年其造成的经济损失总计超过600亿美元,结合研究中所述的几种较为多发的神经病理性疼痛,您认为其治疗难点在哪里?

曹君利教授:慢性疼痛的治疗难点在于其病因较为复杂、发生发展机制尚未明确;即使同一种病因引起的神经病理性疼痛在症状上仍有不同;疼痛慢性化过程中,痛的感觉成分和负性情感反应相互作用,引发慢性疼痛与精神系统疾病共病;现有的临床治疗手段也较为单一。因此,在慢性疼痛领域针对病因的基础研究就显得非常重要。


对于慢性神经病理性疼痛患者,临床治疗的难点主要包含四个方面。其一,神经病理性疼痛是一个大的概念,其包括糖尿病性周围神经病变痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛及腰椎间盘突出压迫神经痛等多种情况,其病因较为复杂、作用机制尚未完全明确;其二,即使同一种病因引起的神经病理性疼痛在症状上仍有不同,采用同一种治疗方法治疗同一类型疾病患者往往效果不佳,这就加大了临床治疗的难度。如糖尿病性周围神经病变痛患者,有些患者表现为自发痛,有些则产生痛觉异常,临床治疗上并没有区别性治疗;其三,在疼痛慢性化过程中,部分疼痛患者并发抑郁、焦虑、失眠等精神系统症状(疾病),引发临床上的共病,从而使慢性疼痛的病因更为复杂,增大治疗难度;最后,现有的临床治疗手段比较单一,目前临床治疗慢性疼痛的两大类镇痛药物为阿片类药物和环氧化酶(COX)抑制剂,这些药物在治疗神经病理性疼痛上有其局限性。

正因为慢性疼痛的治疗存在诸如此类的难点,在慢性疼痛领域针对病因的基础研究就显得尤为重要。多年来,尽管疼痛基础研究取得较大进步,但鲜有成果被应用到临床。其原因在于,一方面,基于神经病理性疼痛的基础研究存在局限性,现有的神经病理性疼痛动物模型,比如常用的坐骨神经慢性压榨损伤(CCI)模型、坐骨神经损伤模型(SNI)模型、慢性压迫背根神经节(CCD)模型等不能完全覆盖如此复杂的临床病因;另一方面,由于人类疼痛是一种具有多维度、多面特征的生理—心理(感觉—情感)反应,我们无法确定动物是否具有痛觉,所以,只能通过观察其对伤害性刺激的伤害性行为反应来判断并作为是否有痛觉或疼痛程度的指标,这些疼痛检测方法的局限性在于,① 现有疼痛行为检测方法大多是诱发的,而临床疼痛多表现为静息状态下的自发痛;② 无论是疼痛的感觉体验还是疼痛的情感体验,大脑皮质和皮质下相关脑区都发挥重要作用,而现有的疼痛行为检测方法大多不能反应皮质功能状态(多数反映的是延髓脊髓反射);③这些基于回避反应的疼痛行为检测方法不能反映疼痛的情感成分; 既然疼痛的动物模型不能完全模拟临床慢性疼痛的病因和各种表现,而检测动物疼痛的方法也不能体现人类疼痛的症状;这样看来,疼痛转化医学的失败也在情理之中。因此,加强能准确模拟临床慢性疼痛病因的动物模型研究,发现能准确反应动物疼痛的行为检测方法,是慢性疼痛研究的重要方向。


关键词3:慢性疼痛的治疗与预防

《麻醉·眼界》杂志:由于当前慢性疼痛治疗方案的缺乏,阿片类药物在治疗慢性疼痛患者时存在不容忽视的耐受性和副作用,研究者在积极开发阿片类药物替代物的同时将精力转向对慢性疼痛的预防。结合《Nature》杂志的相关报道,在阿片类药物治疗慢性疼痛效果不佳的情况下,您对于慢性疼痛的预防和非药物治疗的前景有何看法?

曹君利教授:尽管吗啡存在较多副作用,但是其至今仍是临床上最为常用的镇痛药物,对解除患者痛苦发挥着不可替代的作用。对于手术后慢性疼痛来说,围手术期给予患者充分的镇静、镇痛是预防慢性疼痛或急性疼痛慢性化较为有效的手段。此外,一定的心理干预及物理康复训练对慢性疼痛也有一定的预防作用。


1806年德国科学家首次从鸦片中分离吗啡,阿片类药物已经走过了210年的发展历史。尽管吗啡存在较多副作用,但是其至今仍是临床上最为常用的镇痛药物,对解除患者痛苦发挥着不可替代的作用。阿片类药物的副作用虽然限制其临床使用,但研究者不断对其进行结构改造和给药方式优化以适应临床,这本身也符合事物的发展规律。比如对神经病理性疼痛患者,临床上采用植入式药物输注系统(IDDS),以较少的给药量产生较强的镇痛效应,从而减轻副作用。

现有针对阿片类药物副作用的机制探讨和预防的研究主要包括两大类,即阿片耐受和药物成瘾。曹君利教授认为,吗啡还有一些常见的副作用如瘙痒,恶心呕吐,便秘及尿潴留等未引起研究者足够的重视,但是这些副作用在临床上却给患者造成了很大的困扰,而且不利于患者的快速康复和生活质量的改善。

对于慢性疼痛的预防或者非手术治疗方法,目前已有一些公认的观点,对于手术后慢性疼痛来说,避免急性疼痛慢性化发展最为重要的一点是围手术期的疼痛管理。不同病因引起的疼痛其窗口期各不相同,运用多模式或者多靶点镇痛药物和镇痛方法,在疼痛的窗口期给予患者充分的镇静和镇痛从而阻断痛信号向脊髓、脑中枢传递,这是预防慢性疼痛或急性疼痛慢性化较为有效的手段。此外,一定的心理干预及物理康复训练对慢性疼痛也有一定的预防作用。



关键词4:疼痛的性别差异

《麻醉·眼界》杂志:有研究表明,不同性别的患者在疼痛和镇痛中存在明显的差异,女性对疼痛的感知更为敏感,而且雌性啮齿类动物的缺失并不利于疼痛基础模型的建立。结合上述研究成果,您能否简单介绍下未来相关领域基础和临床研究的研究方向?

曹君利教授:在基础研究中,与疼痛的性别差异相关的脑环路研究、激素及激素受体对疼痛的调控作用以及疼痛性别差异研究的动物模型可能是未来的研究方向。临床研究则会涉及脑功能成像在疼痛的性别差异研究中应用等方面。


疼痛的性别差异研究一直困扰着疼痛领域的研究者,关于疼痛的基础研究的成果也大多来源于雄性动物。曹君利教授非常赞同《Nature》杂志的观点,疼痛领域的研究一旦涉及到雌性动物,就无法回避雌性动物的生理周期对研究的干扰。雌性动物的生理周期包含间情期和发情期,雌性动物在这两个生理周期的基础痛阈并不相同,这成为相关研究较大的干扰因素,而且对于雌性动物间情期和发情期的筛查将极大增加的工作量,这也是很多疼痛研究者不愿意使用雌性动物的主要原因之一。

曹君利教授认为,疼痛的性别差异研究可关注以下三点。其一,最近,《自然·神经科学》杂志(Nature Neuroscience)发表的论文证实,在脊髓水平,雌性和雄性动物的疼痛信号处理分别由T细胞和小胶质细胞介导,该研究首次阐明了疼痛的性别差异的生物学基础,但是否能用来合理解释为什么临床上女性患者对疼痛更敏感,尚有待商榷,在该领域,是否具有里程碑式的意义,也有待进一步观察。  曹君利教授认为,与疼痛性别差异相关的脑环路研究可能是为未来该领域一个较为重要的方向;其二,雌激素及雌激素受体、雄激素及雄激素受体对疼痛的调控作用,可能是基础研究中另一个亟需解决的问题;其三,研究者需要寻找仅存在于雌性或雄性动物中的特定疼痛,从而建立易于进行疼痛性别差异研究的疼痛模型,尽管该研究在实际操作中存在较大难度,但已初现端倪,例如,在肠易激综合征(IBS)的研究中,研究者发现该疾病在女性群体中更易发生。

在临床研究领域中,疼痛性别差异的脑功能成像研究、女性群体易感的特殊疾病、剖宫产手术后特发的腰背疼痛等问题可能是该领域研究的重要方向。



关键词5:大脑成像技术的应用

《麻醉·眼界》杂志:功能性磁共振成像(fMRI)技术有助于阐明疼痛的作用机制、对疼痛作出更为客观的评价、促进镇痛药物的研发及用于婴儿、痴呆患者等难以描述疼痛的特定人群。您能否简单介绍下fMRI技术在疼痛诊疗中的应用情况和未来的发展趋势?

曹君利教授:fMRI技术对具有难治性疼痛、慢性疼痛与抑郁共病,以及某些类型的慢性疼痛诊断具有一定的临床价值,应用脑内分子探针结合脑功能成像技术研究疼痛机制是未来的发展趋势之一。


伴随着核磁共振技术的进步,fMRI与以往相比,无论在空间还是在时间分辨率上均有较大的提高,甚至能够在疾病早期发现脑部相关异常,这也使其成为当前的研究热点。脑部异常可以分为两类,其一是脑功能异常,指某个或某几个脑区活动的变化;其二是脑部结构异常,比如脑容量及脑功能连接的改变。fMRI技术的发展为脑功能和结构异常的诊断提供了可能,fMRI技术对具有难治性疼痛、慢性疼痛与抑郁共病,以及某些类型的慢性疼痛诊断具有一定的临床价值,对疼痛-抑郁共病,手术后疼痛慢性化的易感性研究fMRI技术具有独特优势。

应用分子探针结合脑功能成像技术研究疼痛机制是当前和未来疼痛研究的一个重要方向,例如,基于脑内已知的与疼痛相关的分子靶点,应用分子探针结合该靶点并进行脑功能成像扫描将有助于研究者对疼痛脑环路和信号处理机制的认识。也应该清楚认识到,fMRI技术在疼痛研究仍然存在一定的局限性,由于疼痛具有“感觉”和“情感”两种成分,脑功能成像无法判断患者脑的改变是由患者的疼痛感觉还是由于疼痛引起的负性情感因素引起的,这可能是fMRI技术今后在该领域研究重点。


关键词6:疼痛分类对疼痛诊断的影响

《麻醉·眼界》杂志:目前临床医生可以通过疼痛调查问卷、定量感知测试(QST)等方法对慢性疼痛的种类加以细分,那么对疼痛专科医生而言,如何通过各类量表、问卷鉴别各类慢性疼痛机制并指导临床实践?

曹君利教授:从理论上讲,与病因分类相比,根据症状对慢性疼痛进行分类治疗可能会改善患者的镇痛效果,但这一分类方法的临床治疗效果尚有待大样本量和长期疗效的临床研究。


对于慢性疼痛,我们在临床治疗时一般根据病因对其进行分类,一经确诊后治疗方案大同小异。然而不同患者存在着对某种病因易感性的差异,同种病因在不同患者可能会引起不同症状,这可能是由于相同的病因通过不同的作用机制导致不同的疼痛症状所引起,因此,在相同病因但不同疼痛症状的患者群中使用相同的治疗方法可能会产生不同的疗效。  针对该问题,有研究者提出应当根据症状对慢性疼痛进行分类,例如对于不同病因的自发疼痛患者均采用相同的治疗方法,这种分类方法虽然存在一定的理论依据,但能否实际应用取决于对不同的疼痛类型进行鉴别的相关工具的开发。因此,根据症状对慢性疼痛进行分类治疗可能会改善患者的镇痛效果,但这一分类方法的临床治疗效果尚有待大样本量和长期疗效的临床研究。


关键词7:基因对慢性疼痛的影响及精准医疗

《麻醉·眼界》杂志:近年来多项研究表明,遗传变异与慢性疼痛的发病存在相关性,由于慢性疼痛成因和表征较为复杂,阐明与疼痛密切相关的基因需要耗费巨大的人力和经济成本,但仍有很多研究者对此持乐观态度,深入理解遗传组分与疼痛的关系有利于推动个体化镇痛和精准医疗的发展。正如文中所述,疼痛相关的遗传学研究尚不明朗,您怎样看待遗传学研究在慢性疼痛治疗中的前景?后续如何制定符合精准医学要求的个体化疼痛治疗原则?

曹君利教授:目前慢性疼痛患者想要实现精准治疗仍较为困难,精准治疗可能在某些单基因突变相关的慢性疼痛中具备一定应用价值。 通过寻找参与疼痛特别是慢性疼痛发生发展和药物治疗效果密切相关的生物标志物,从而对慢性疼痛易感性进行诊断和对药物治疗效果进行评价,最终实现精准镇痛的目的。


目前,慢性疼痛患者想要实现精准治疗较为困难,但可能在某些单基因突变相关的慢性疼痛中具备一定应用前景和价值,例如遗传性红斑肢体痛以及偏头痛患者,均与单基因调控的钠通道变化有关。此外,单基因突变相关的慢性疼痛的基础研究与慢性疼痛患者的临床应用存在巨大的鸿沟,比如机体细胞中均存在钠通道,针对电压门控钠通道NaV1.7开发的特异性药物可能会存在其他副作用,需要研究者通过遗传学的方法使药物结合在特定组织的相关靶点。因此,通过遗传学的方法实现慢性疼痛的精准治疗需要与机体的组织特异性相结合,慢性疼痛的精准治疗还有很长的发展道路。

表观遗传调控与疼痛的相关研究越来越受到关注。所谓表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达受环境因素等影响发生可遗传的改变。 慢性疼痛或者急性疼痛慢性化往往是环境因素和基因相互作用的结果,研究者通过寻找参与疼痛特别是慢性疼痛发生发展和药物治疗效果密切相关的生物标志物(如表观遗传调控相关标记物),从而对慢性疼痛易感性进行诊断和对药物治疗效果进行评价,最终实现精准镇痛的目的。此外,与表观遗传调控相关的特定酶类也有可能作为慢性疼痛治疗药物研发的分子靶点。


关键词8:安慰剂在慢性疼痛中的应用

《麻醉·眼界》杂志:安慰剂在现代医学中已经经历了60多年的发展历程,有研究证实,安慰剂能够调控脑内与疼痛相关化学成分的释放,患者对安慰剂的认知差异能够影响脑内不同的神经化学通路。也有临床研究证明,提前告知患者安慰剂并鼓励其尝试能够改善慢性疼痛患者的预后。结合有关安慰剂的最新进展,您如何看待在疼痛治疗中安慰剂的使用?哪些患者适合接受安慰剂治疗?

曹君利教授:多项研究证实,安慰剂确实有镇痛效应,从神经生物学机制而言,安慰剂效应是患者感觉与情感在特定脑区相互作用的结果;国内的安慰剂相关研究仍不够深入。此外,由于安慰剂对患者具有心理暗示的效果,心理疾病相关的疼痛患者可能更适于接受安慰剂治疗。


在临床中利用安慰剂进行镇痛具有很长的历史,而对安慰剂镇痛更为深入的生物学机制研究始于1978年,此后很多研究成果均已证实,安慰剂确实有镇痛效应,安慰剂效应从生物学机制上而言,是患者的感觉和情感在特定脑区相互作用的结果。甚至一些观点认为,很多新型镇痛药物研发过程中的临床试验效果和安慰剂相比差别不大,导致新药研发失败,可能是由于安慰剂效应太大抵消了新药的镇痛效果。 基于人的脑功能成像研究发现,安慰剂镇痛的神经生物学基础包括,①中脑多巴胺奖赏环路功能改变;②内源性痛的下行抑制系统的激活;③前扣带回、岛叶、前额叶皮质等脑区功能改变;④内源性阿片肽系统功能改变。安慰剂镇痛在国外的相关研究较多,国内在该领域的研究还远不够深入。

    曹君利教授认为,安慰剂治疗适合某些与心理疾病相关的疼痛患者的治疗,比如对于抑郁症或焦虑症患者,随着抑郁/焦虑程度加深疼痛症状也可能加剧,通过安慰剂给予患者相应的心理暗示能够使疼痛得以缓解。此外,由于不同性别对疼痛具有易感性差异,女性患者也可能适合安慰剂治疗。



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