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顽固性与难治性癌痛的治疗

 

 



理念篇
      《麻醉·眼界》杂志:肿瘤的日趋高发及其治疗后生存率的提升使癌痛的发生日益增多,当世界卫生组织(WHO)推荐的三阶梯止痛治疗无法完全有效镇痛时,患者自控镇痛(PCA)成为了顽固性与难治性癌痛治疗不可替代的方法之一。浙江大学附属第一医院疼痛科开展此项技术较为成熟,请科主任冯智英教授向广大临床医生简单介绍PCA治疗顽固性与难治性癌痛的优势以及PCA治疗病例的选择?
      冯智英教授:“PCA治疗顽固性与难治性癌痛符合精准医疗、个体化医疗的大趋势,其可以改善肿瘤患者的生存质量、延长肿瘤患者的生存时间。”
      肿瘤日趋高发是一个不争的事实,全国癌症发病情况,2000 年 癌 症 发 病 人 数 约180-200万 , 2008 年我国每年新发癌症病例282 万 ,而2015 年则上升为 429.2 万例新发肿瘤病例。同时基于肿瘤治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗、细胞生物治疗等的不断进步,肿瘤患者、特别是晚期肿瘤患者的生存率得以不断延长。所以相应的,不仅肿瘤患者的癌痛发生率增加,其癌痛持续时间也在不断延长。然而即使在美国这样医疗技术发达的国家中,也有70%~90%的肿瘤患者接受WHO推荐的三阶梯止痛治疗后癌痛无法缓解,在这样的情况下,PCA就成为了治疗顽固性与难治性癌痛不可替代的方法之一。
      冯智英教授认为,PCA治疗顽固性与难治性癌痛不仅具有起效迅速、保持血药浓度稳定、实现个体化自控镇痛等优势,而且良好的镇痛效果不仅改善患者的生存质量,同时可以延长患者的生存时间、提高患者的生存率。已有研究证实,对于晚期肿瘤患者,有效的镇痛治疗配合营养支持和心理疏导等手段,与单纯的姑息治疗相比,也能明显延长3个月的生存时间。由此可见,PCA有效镇痛治疗顽固性与难治性癌痛符合精准医疗、个体化医疗的大趋势。
      为进一步提高我国癌痛规范化治疗水平、改善肿瘤患者生活质量、保障医疗质量和安全,卫生部医政司发起了在全国范围内创建 150 个“癌痛规范化治疗示范病房”的活动,浙江大学附属第一医院疼痛科严格按照癌痛规范化治疗示范病房的标准打造了PCA治疗顽固性与难治性癌痛的流程。冯智英教授着重指出,下述患者符合PCA治疗癌痛的适应证。①使用大剂量阿片类药物仍然不能控制疼痛的患者,一般指吗啡治疗用量>300mg/d仍无法控制疼痛,其属于难治性癌痛的范畴,是PCA治疗的第一个适应证;②部分肿瘤患者的吗啡或者其他药物等效剂量并未超过300mg/d,但是由于其恶心呕吐、便秘等副作用使患者无法耐受,同样是接受PCA治疗的适应证,因为PCA治疗可以依据患者不同的病情做到个体化滴定、调节镇痛药物用量,从而有效减轻副作用;③患者处于肿瘤终末期病程,口服用药困难,且时常出现爆发性疼痛,芬太尼透皮贴剂无法控制疼痛,PCA治疗同样是非常适合的镇痛措施,因为其可以由患者自控镇痛、及时调节镇痛药物用量、提高患者的舒适度。4 一天内不同时间段用药量明显不均一的患者。临床上我们会碰到很多患者,阿片类药物剂量已经较大,但是白天爆发痛很少,而夜间爆发痛频繁。这也是使用PCA的极好的适应证。5临终关怀等。


      《麻醉·眼界》杂志:请您简单介绍PCA治疗顽固性与难治性癌痛时镇痛药物如何选择?
      冯智英教授:“舒芬太尼和氢吗啡酮在PCA治疗顽固性与难治性癌痛中具有一定的优势,镇痛效果确切且副作用较少。”
      PCA治疗顽固性与难治性癌痛分为经静脉、皮下、椎管内、外周神经等途径,无论何种途径,采用最多的镇痛药物还是阿片类药物。既往吗啡是治疗癌痛的经典药物,许多国际、国内指南都将吗啡作为癌痛治疗的黄金标准,但是吗啡具有恶心呕吐、便秘等副作用,而且合并肝肾功能不全的患者并不能接受吗啡治疗。
      宜昌人福药业生产的舒芬太尼和氢吗啡酮在PCA治疗顽固性与难治性癌痛中具有一定的优势。氢吗啡酮的镇痛强度是吗啡的5~10倍,大量国外研究提示,其副作用远少于吗啡,而且氢吗啡酮在镇痛同时可以改善患者的不良情绪,所以较为适合在PCA治疗癌痛中使用。舒芬太尼的镇痛作用强效持久,其镇痛强度是芬太尼的8~10倍、是吗啡的800~1000倍,而且舒芬太尼长期输注后时量半衰期短于芬太尼、药物蓄积少,在癌痛患者的长期治疗中安全性高,体现出了一定的优势。


      《麻醉·眼界》杂志:除PCA外,鞘内药物输注系统(IDDS)治疗顽固性与难治性癌痛也切实减轻了晚期癌痛患者的痛苦,请您简单介绍,在IDDS的规范化治疗中我们如何选择病例和镇痛药物?
      冯智英教授:“IDDS的优势在于镇痛药物效价高、不易发生耐药;其对于胃肠道副作用较小,患者舒适度较高;阿片类药物可以复合局部麻醉药物一同输注,进一步提高镇痛疗效、降低不良反应。阿片类药物是鞘内镇痛最常用药物,氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼等都是IDDS常用的阿片类药物。”
      IDDS是浙江大学附属第一医院疼痛科正在开展的一项新技术,其可分为全植入式和半植入式两种,其主要优势在于镇痛药物效价高(镇痛药物用量为口服用量的1/300~1/200)、不易发生耐药;其对于胃肠道副作用较小,患者舒适度较高;阿片类药物可以复合局部麻醉药物一同输注,进一步提高镇痛疗效、降低不良反应。
      IDDS疼痛治疗同时适用于癌痛和非癌痛患者,就癌痛治疗而言,其主要适应证为,①尽管采用多模式治疗,包括手术、化疗、放疗和药物治疗等,癌痛仍未得到充分控制者;②接受阿片类药物等治疗虽有效,但无法耐受其副作用者;③自愿首选IDDS植入术的癌痛患者。患者不愿意接受、感染(穿刺部位、败血症等)、凝血功能异常、脑脊液循环不通畅、未经治疗的药物成瘾则是椎管内IDDS植入治疗的禁忌证。
      IDDS镇痛药物的选择需要基于患者既往用药历史、筛查试验反应等,根据患者疼痛程度、功能状态以及副作用等滴定剂量。阿片类药物是鞘内镇痛最常用药物,其典型代表为吗啡,其他包括氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼等(表1)。2012版本专家共识首次根据慢性疼痛的病因制定了不同的鞘内药物推荐方案。神经病理性疼痛为主要原因的癌痛,一线治疗方案为吗啡、齐考诺肽、吗啡+布比卡因;二线治疗方案为氢吗啡酮,氢吗啡酮+布比卡因,氢吗啡酮+可乐定,吗啡+可乐定;三线治疗方案为可乐定、齐考诺肽+阿片类药物、芬太尼、芬太尼+布比卡因或芬太尼+可乐定;四线治疗方案为阿片类药物+可乐定+布比卡因或者布比卡因+可乐定;而五线治疗方案仅为巴氯芬(表2)。伤害性疼痛为主要原因的癌痛则小有不同,一线治疗方案吗啡、氢吗啡酮、齐考诺肽或芬太尼;二线治疗方案为吗啡+布比卡因、齐考诺肽+阿片类药物、氢吗啡酮+布比卡因、芬太尼+布比卡因;三线方案为阿片类药物(吗啡、氢吗啡酮、芬太尼)+可乐定、或单用舒芬太尼;四线药物方案为阿片类药物+可乐定+布比卡因、舒芬太尼+布比卡因或者单用可乐定,而五线方案为舒芬太尼+布比卡因+可乐定(表3)。

      《麻醉·眼界》杂志:后续为了更好地提高IDDS治疗的安全性和有效性,未来可以开展哪些基础或临床研究,以期推动IDDS技术的进一步发展?
      冯智英教授: 既往关于阿片类药物鞘内注射后药物扩散的基础和临床研究都基于腰麻展开,但是已经有国外的基础研究表明,在IDDS中脑脊液的流体动力学与腰麻不同、其药物扩散平面非常有限,这就提示我们未来可以在此方面进行更多的基础和临床研究,从而推动IDDS技术的发展。

实战篇
       PCA治疗顽固性与难治性癌痛病例介绍
      患者、男性、57岁
      主诉:反复腹痛5月余,加重3天
      现病史:患者于5个月前腹部不适就诊当地医院胃镜等检查确诊为胃癌(广泛腹腔转移)。病理报告提示:(胃壁增厚区)纤维肌肉组织中见少量胃型腺体呈慢性炎改变伴小灶肠化;(大网膜穿刺)纤维脂肪组织中极少量低分化腺癌浸润或转移。已失去手术时机,遂接受mFOLFOX6方案化疗。2016年2月24日患者因肠梗阻放置空肠营养管接受肠内营养治疗。2016年5月16日~19日患者因腹痛加剧、大剂量芬太尼透皮贴剂(8.4mg*5次/3天)无法缓解疼痛,开始接受PCA治疗(PCA设置参数见表4)。

      冯智英教授点评: 这是比较典型的晚期消化道肿瘤患者接受大剂量芬太尼透皮贴剂治疗无法缓解疼痛,但是患者爆发痛频繁,尤其是夜间。患者因为肠梗阻一直胃肠减压,未进食达一个月。入院时候家属要求减轻患者痛苦,听说鞘内镇痛效果很好想接受鞘内镇痛。但是血小板只有6000-10000,考虑凝血功能欠佳,建议在原来芬太尼透皮贴剂基础上加用PCIA(氢吗啡酮)。治疗后疼痛程度明显降低,且患者在PCA治疗过程中未出现吗啡常见的恶心呕吐、便秘等副作用,镇痛效果好、患者舒适度较高。一般肿瘤疼痛的镇痛目的要求一天爆发痛小于三次,疼痛评分小于三分。本患者应用PCA泵后,爆发痛和自控给药一般在夜间,因此当每天白天自控镇痛次数大于3次时候务必调整其多瑞吉或者PCA剂量。晚期胃癌肠梗阻、凝血功能障碍、不能进食患者,结合多瑞吉和PCIA,既能满足患者镇痛需要,患者不良反应少,节约医疗费用,患者和家属满意的同时增进患者的安全感,减少了护士的工作量。


       IDDS治疗顽固性与难治性癌痛病例介绍
      患者、女性、81岁
      主诉:确诊胰腺癌7月余,腹痛5月
      现病史:患者7月前(2015年12月)无明显诱因下感乏力,胃纳变差,至当地医院就诊腹部B超发现胰腺癌伴肝内多发转移考虑。外科评估无手术适应证后口服中药调理。5月前(2016年1月)患者开始出现右上腹部疼痛,呈阵发性针刺样痛,伴背部放射痛,为持续性酸胀痛,无烧灼样疼痛,不伴麻木感,右侧卧位疼痛较前加重,按压腹部或大便后可稍缓解,予羟考酮(15mg/次、每12小时1次 )镇痛等对症处理后,数字评分(NRS)为1分;患者家属考虑到胰腺癌伴肝内多发转移患者随着肿瘤进一步进展,疼痛会加剧,尤其是终末期,患者可能不能进食,遂决定预先行IDDS植入术,术后继续口服羟考酮(15mg/次、每12小时1次)镇痛,NRS为1分;20天前(2016年5月),患者胃纳逐渐变差、腹胀、双下肢水肿,无法口服镇痛药物,遂正式开始IDDS镇痛治疗。
        诊疗经过:2016年2月23日 植入IDDS,但是没有使用。口服镇痛药物为羟考酮(10mg/次、每12小时1次),塞来昔布胶囊(100mg/次,1天/次)。疼痛控制佳。
      2016年5月18 日 疼痛控制欠佳,进食量明显减少。开始IDDS治疗,鞘内泵配方为氢吗啡酮4mg/100ml,输注速度为0ml/h,单次给药量为0.4ml/次,锁定时间为15分钟,同时停服羟考酮。IDDS镇痛以后,患者一天按压镇痛泵2~3次,NRS 0~1分,患者和家属对于镇痛效果满意。5月25以后患者基本不能进食。
       冯智英教授点评:这个病例说明了两个问题。第一,不能口服的终末期肿瘤患者,使用IDDS镇痛治疗效果佳,病人家属满意。第二,通过IDDS给药,一天的阿片类药物剂量极小,相应的不良反应低。第三,以往认为肿瘤患者需要到疼痛难忍时候才行IDDS手术。其实对于估计肿瘤疼痛明显的肿瘤患者,患者全身情况较佳时候预先植入是个很好的方案。随着肿瘤的发展,胰腺癌患者全身情况明显变差,表现为不能进食,黄疸进行性加深,双下肢水中明显,严重的低蛋白血症,此时疼痛明显往往还伴随着胆管炎症,可能不适合再行微创手术。预先植入,一旦需要启用,选择合适的镇痛药物和鞘内泵参数设定,患者镇痛效果稳定、舒适度较高,明显受益。

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