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ASA知识更新解析——肝素抵抗

                              方开云教授
                              贵州省人民医院

POINT之知识更新 

肝素抵抗的定义

  抗凝是心肺转流术(CPB)得以实现的基本条件,抗凝 使得患者在CPB期间无血栓形成,不会发生严重的并发症, 因此抗凝也是保证CPB期间患者安全的基本条件。虽然肝素 作为首选的抗凝药物,具有许多不可替代的优势,但是其同 样存在诸多问题,相同剂量的肝素在不同个体间反应性差异 巨大。
  对于肝素抵抗目前并没有统一的定义,如果患者对于肝素抗凝作用的反应性下降,可以将其称之为肝素抵抗;在使 用足够剂量肝素后并不能使激活凝血时间(ACT)达到所需要的时间,也可称之为肝素抵抗;如果患者存在抗凝作用与 肝素剂量之间的量效关系降低,同样可以称之为肝素抵抗。

肝素在抗凝作用中的局限性

  知识更新虽然在文章开头便列出了肝素在抗凝作用中的 局限性,但是却没有明确其具体机制,方开云教授将其归纳 为以下几点。

       肝素本身的药理学特性  

  肝素本身并不具备抗凝作用,肝素启动抗凝作用的第一 个途径依赖于抗凝血酶(AT),肝素通过增强AT效能约4000 倍而发挥作用;其次,通过肝素辅因子II介导、不依赖于AT 的抗凝途径发挥作用,但是就目前的研究结果而言,不依赖 AT途径在心脏手术中的意义尚不明确。缘何相同剂量的肝素 在不同个体间反应性差异巨大,主要与以下三方面内容相 关。(A)肝素可分别从牛的肺部和猪小肠中提取,由于提取 的组织来源不同,肝素的分子量也不同,从5000~30000Da不 等,而且肝素的抗凝作用与其分子量大小呈负相关,分子量 越大其抗凝作用越差,所以不同分子量的肝素之间药理特性 才会差异巨大。(B)肝素与AT的结合通过其特定戊糖 (pentasaccharide)序列上的糖胺(glucosamine)单位介导, 且只有三分之一的肝素分子存在这一特定戊糖序列,这也是 造成抗凝作用不确定的因素之一。(C)肝素分子长度至少 达到18个糖基才能保证其与AT结合发挥作用。

       肝素的代谢

       (A)肝素在进入血液后除了与AT结合还可以与其他物 质如肝素结合蛋白、内皮细胞、巨噬细胞等结合,如果与其 他物质结合的肝素过多,血中肝素的浓度就会低于预期浓 度,这样势必会影响肝素的抗凝作用(图1)。(B)肝素在 体内的代谢依赖快速饱和与慢速不饱和机制,这一机制也导 致了肝素具有剂量依赖性的消除半衰期。



图1肝素与其他物质结合



        监测肝素抗凝作用的指标  

       (A)国内外大部分临床医生都采用ACT监测肝素的抗 凝作用,但是知识更新指出,这一认知存在不完整性和错误 性。诸多因素如低体温、血液稀释、血小板数量增加或减少 等均可以影响ACT值(表1),而且这些影响因素在心脏手 术的实际操作中都确实存在,所以ACT值并不是监测肝素抗 凝作用的特异性指标。(B)另一个监测肝素抗凝作用的方 法是肝素剂量反应曲线,其通过未使用肝素前的基础ACT值 和追加已知浓度肝素后测得的ACT值描绘曲线,但是现阶段 的研究结果提示,其同样不是最理想的监测肝素抗凝作用的方法。

表1 ACT值影响因素



       最小ACT值  

  虽然在CPB期间通过ACT值监测肝素抗凝作用的作法由来 已久,但是到目前为止,究竟何为保证CPB顺利进行的ACT 值,仍不得而知。有研究证实,血液中肝素浓度至少>2U/ml才 可以保证CPB期间没有血栓形成,但是在临床实践中,不同医院 所采用的最小ACT值并不相同,其从350秒(相当于肝素浓度 =2U/ml)到480秒(相当于肝素浓度>2U/ml)不等。


肝素抵抗的机制

       依赖AT的机制  
  传统意义上,肝素抵抗被归因于AT缺乏。这似乎是合乎逻 辑的,因为肝素抗凝效果间接通过AT,因此AT缺乏会降低肝素 的抗凝效果。AT缺乏可以是先天性或获得性,在心脏手术的人 群中,获得性AT缺陷更常见。获得性AT缺陷的原因包括肝功能 衰竭(减少合成)、肾病(肾功能不全)、凝血系统上调(加 速凝血因子消耗)和机械辅助装置(加速消耗)。如果AT是肝 素反应的主要决定因素,那就期望AT的浓度和肝素的灵敏度有 很高的相关性。然而, AT浓度与肝素抵抗并无很好的相关性。另 外,并非所有肝素抵抗的患者接受AT治疗后都会增加肝素的反 应。因此,还应有存在非依赖AT的肝素抵抗机制。

       肝素的预处理  

  部分心血管手术患者在手术前就会接受低分子肝素治疗, 当患者连续接受肝素输注24~48小时后,其发生肝素抵抗的几率 就会明显升高。

       不依赖AT的机制  

  在此机制中肝素结合蛋白发挥了重要的作用,如果患者体 内存在高于正常浓度的肝素结合蛋白,则接受肝素单次静脉注 射后往往难以达到预期的抗凝效果。也有研究证实,VIII因子浓 度升高是另一个导致肝素抵抗的危险因素,但是其中的具体机 制仍不清楚。


POINT之临床实践

  肝素抵抗的管理
  如何处理肝素抵抗,想必是麻醉医生、体外灌注师和外科 医生都十分关注的问题,基于肝素在抗凝作用中的局限性和肝 素抵抗机制,可将肝素抵抗的管理总结为下述四种方法,知识 更新围绕这四种方法绘制了一个简单的流程图,方开云教授认 为其具有很强的临床指导意义(图2)。


图2 肝素抵抗管理流程

       追加肝素  

  考虑患者体内可能存在超过正常数量的肝素结合蛋白,追 加肝素可用于肝素抵抗的管理,但是也有研究指出,当体内肝 素浓度>4U/ml时,继续追加肝素ACT值不会大大增加,同时却 可能增加术后反弹和出血的风险。

       补充浓缩AT  

  此方法源于AT依赖的肝素抵抗机制的原理,一般给予 500~1000U AT,也有研究提示用量可达到75U/kg,但是此方法 尚缺乏高级别循证医学证据支持,只在病例报道和小样本回顾 性研究中才提及,而且采用浓缩AT治疗肝素抵抗也属于超说明 书用药的范畴。

       补充新鲜冰冻血浆(FFP)  

  可通过补充FFP治疗肝素抵抗,一般补充2U FFP可使AT浓 度增加2%~3%,但是增加如此低浓度的AT究竟有多少临床意 义,尚不得而知。尽管缺乏高级别循证医学证据支持,补充FFP 仍是肝素抵抗的一个治疗措施,临床医生在使用过程中仍需考 虑FFP解冻时间和异体血输注并发症的问题。

       暂不处理  

  虽然暂不处理肝素抵抗的问题会给外科医生和体外灌注师 带来抗凝不足的顾虑,但是基于下述考量,最小ACT值范围广 泛、肝素抵抗可能与最小ACT值目标设定过高有关、常规的 ACT监测并不总给患者带来益处,部分麻醉医生选择暂不处理 肝素抵抗的问题。同时也有证据表明,麻醉医生选择暂不处理 肝素抵抗并未给患者带来任何不良后果。


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