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BJA同期述评——吸入麻醉药物与肿瘤预后


                                                                     同期述评专家
                                                                     繆长虹教授
                                                                     复旦大学附属肿瘤医院麻醉科主任

   


        Denis等人早在1997年就曾在《国际癌症》杂志(Int J Cancer)撰文,肿瘤是欧洲和世界大部分地区居民的第二位致死原因,就肿瘤患者而言,肿瘤的远处转移和复发仍是其最主要的死亡原因;外科手术无疑是治疗实体肿瘤的基石,但是毋庸置疑,外科手术操作可能将肿瘤细胞带入患者的循环之中,从而对肿瘤预后造成影响。

        近年来,越来越多的研究者关注到吸入麻醉药物、低氧诱导因子(HIF)和肿瘤三者之间互相纠葛的复杂关系,也有越来越多围绕吸入麻醉药物对肿瘤预后影响的基础研究展开。《麻醉·眼界》杂志挑选出2015年刊登在《英国麻醉学杂志》(BJA)上的相关研究,特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院麻醉科主任繆长虹教授进行同期述评。


第一篇

  一项关于七氟醚通过激活HIF促进神经胶质瘤干细胞扩增的基础研究

      原文出处:Q.Y. Shi et al. Sevoflurane promotes the expansion of glioma stem cells through          activation of hypoxia-inducible factors in vitro. Br J Anaesth 2015;114(5):825-830

  越来越多的研究证据表明,吸入麻醉药物能够加速肿瘤细胞的生长、增强其恶性潜能并影响术后肿瘤的复发。众所周知,肿瘤干细胞在肿瘤复发中起着至关重要的作用。此项研究主要探讨了七氟醚在离体实验中,对于神经胶质细胞瘤干细胞(GSCs)的影响以及这一影响过程中潜在的分子机制。研究者将GSCs暴露于临床相关浓度和持续时间的七氟醚之中,并测定肿瘤细胞的增殖和自我更新能力。研究者通过免疫印迹法测量干细胞标志物CD133、血管内皮生长因子(VEGF)、HIFs以及包含在多个细胞进程中的蛋白激酶(磷酸化Akt)的表达。小RNA分子(siRNA)和Akt抑制剂被用来探查其中的具体分子机制。研究结果表明,与对照组相比,暴露于2%七氟醚6小时可以诱导更多的肿瘤细胞扩增(31.2±7.6%对19.0±5.8%,P<0.01);七氟醚对于CD 133、VEGF、HIF-1α、HIF-2α、p-Akt水平的影响呈现时间和浓度依赖性上调;使用siRNA抑制HIFs后减少GSCs增殖,通过Akt抑制剂预处理肿瘤细胞则可消除七氟醚引起的HIFs表达。研究证实,在离体实验中,七氟醚可以通过HIFs促进人类GSCs扩增,吸入麻醉药物可以通过肿瘤干细胞促进肿瘤生长。

  编者按

①将GSCs暴露于七氟醚中可以用来评估麻醉药物参与肿瘤复发的机制;

②七氟醚通过HIFs促进GSCs扩张;

③七氟醚通过影响肿瘤干细胞促进肿瘤生长。

  同期述评

  《麻醉·眼界》杂志第一期就曾对繆长虹教授进行了题为《围术期管理与肿瘤免疫》的采访。繆长虹教授在采访中指出,已有多项研究证实,HIF-1α与肿瘤细胞的生长有关,人类很多常见的恶性肿瘤和癌前病变中均有不同程度的HIF-1α表达,增强HIF信号系统转录可以增强肿瘤细胞的恶性潜能,HIF-1α通过调控一系列的基因表达来介导对肿瘤细胞的能量代谢、促进新血管生成和增殖转移的影响。因此,HIF-1α不仅与肿瘤的发生和治疗相关,还对肿瘤预后有着重要意义。

  2013年马大青教授等人发表在《麻醉学》杂志(Anesthesiology)的一项关于吸入麻醉药物促进肿瘤细胞迁移的研究也证实,使用异氟烷处理肾癌胞后,可引起肿瘤细胞HIF-1α表达增加,并伴随细胞的迁移能力增加。

  《麻醉·眼界》杂志:HIF是肿瘤细胞适应低氧压力的主要调节因素,近期关于吸入麻醉药物、HIF和肿瘤之间关系的研究成为热点,此项研究和马大青教授在2013年发表的研究正属于此范畴,且均已证实吸入麻醉药物对于HIF和肿瘤预后有一定的影响。请问繆长虹教授,您认为相关研究后续的研究方向是什么?此项研究为转化研究,转化研究需要将基础研究理论应用于临床,您认为其研究结果对于指导临床麻醉工作有何意义?

        繆长虹教授:在传统观念中,吸入麻醉药物作用于中枢神经系统的γ—氨基丁酸(GABA)受体发挥镇静、镇痛作用,虽然全身麻醉的具体机理至今尚未阐明,但是吸入麻醉药物作用于GABA受体发挥作用已经十分明确。研究者基于人类免疫细胞上同样存在GABA受体的高表达,大胆提出吸入麻醉药物在与中枢神经系统GABA受体结合的同时,也可能与免疫细胞的GABA受体结合,对其产生一定影响的假设,并通过后续的研究证实了这一假设,目前也确实有多项研究涉及吸入麻醉药物对于实体肿瘤细胞增殖、扩增影响的范畴。

  HIF是肿瘤细胞适应低氧压力的主要调节因素,所以大量研究涉及吸入麻醉药物、HIF、肿瘤细胞三者之间的关系(图1)也就不足为奇。由于增强HIF信号系统转录可以增强肿瘤细胞的恶性潜能,多项离体实验由吸入麻醉药物上调HIF-1α表达推论出,吸入麻醉药物可以促进肿瘤细胞的增殖。在面对这些研究结果时,有一点我们必须明确,这只是研究者们根据体外实验结果做出的初步推测而已。

 

图1 吸入麻醉药物、低氧诱导因子、肿瘤三者之间的关系


 图2.肿瘤—免疫环

  诚如一篇于2013年发表在《免疫》杂志(Immunity)的综述所言,肿瘤与免疫之间的关系极为复杂,甚至可以将两者之间的关系描述为肿瘤—免疫环(图2),环环相扣,环中其中任何一个环节发生改变,都可能影响肿瘤细胞的增殖和扩增。

  基于肿瘤—免疫环的理论,我们再回到吸入麻醉药物本身。虽然已有研究明确指出,吸入麻醉药物可以对HIF产生影响,但是近期相关领域的研究者同样发现,吸入麻醉药物、类泛素化蛋白酶1(SENP1)、HIF三者之间存在极其复杂的关系;吸入麻醉药物与趋化因子(chemokines)之间同样互相影响。也许可以这样说,吸入麻醉药物可能对肿瘤—免疫环上一个或多个环节造成影响,但是目前如何影响和影响的最终结果均不明确,亟待后续动物和临床研究来证实。就目前有限的研究结果,我们很难给出任何改变现有临床实践的结论。

  哈纳汉(Hanahan)和温伯格(Weinberg)教授曾在《细胞》杂志(Cell)发表综述,介绍肿瘤细胞的十大特征,即自给自足的生长信号、抗生长信号的不敏感性、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症反应、细胞能量异常、基因组不稳定和突变。目前关于吸入麻醉药物对肿瘤预后影响的基础研究也只是通过其对HIF、VEGF等的影响,推测其对肿瘤组织浸润和转移的影响,吸入麻醉药物对于肿瘤的信号传导通路、能量代谢、避免免疫摧毁等方面的影响,都尚未涉及,所以未来研究的空间还十分大,研究结果也令人期待。


第二篇

  一项关于异氟醚对卵巢恶性肿瘤生物学行为影响的基础研究

      原文出处:X. Luo et al. Impact of isoflurane on malignant capability of ovarian cancer in               vitro. Br J Anaesth 2015;114(5):831-839

  卵巢癌的远处转移、复发是导致患者术后死亡的最主要原因。近期多项研究证实,吸入麻醉药物可以直接影响肿瘤细胞的生物学行为。此项研究讨论了异氟醚对于肿瘤标志物表达和卵巢癌细胞增殖能力的影响。研究者将卵巢癌(SK-OV3)细胞培养后暴露于2%异氟醚2小时,在24小时后,利用免疫荧光染色、免疫印迹和流式细胞术,研究者评估了与细胞增殖、血管生成和迁移相关的肿瘤标志物,明确了在离体实验中异氟醚对于肿瘤细胞血管生成和迁移的影响。研究结果表明,与氮(N2)对照组相比,SK-OV3细胞暴露于异氟醚中24小时后,其胰岛素样生长因子(IGF)-1显著增加(P<0.01)、IGF-1受体(IGF-1R)表达有所增加、细胞增殖数量显著增加(P<0.05)、复制细胞数量显著增加(P<0.05)、细胞增殖周期也所有加快;与N2对照组相比,SK-OV3细胞暴露于异氟醚中4小时和24小时后,其血管生成标志物、VEGF表达均显著增加(P<0.05);暴露于异氟醚48小时后,其细胞迁移能力显著增强(P<0.001);与N2对照组相比,SK-OV3细胞暴露于异氟醚后,其基质金蛋白酶(MMP)和MMP-9的浓度均所有增加;通过针对性抗体治疗可以消除异氟醚对于细胞增殖周期的影响、翻转VEGF表达上调;在SK-OV3细胞暴露于异氟醚之前使用针对IGF-1R的siRNA可以降低细胞增殖和血管生成标志物的表达。研究证实,异氟醚通过上调与细胞周期、增殖和血管生长相关标志物的表达,增加卵巢癌细胞的恶性潜能,但是该结论仍需进一步的研究支持。

  编者按

①卵巢癌术后转移、复发非常常见;

②此项研究评估了异氟醚对于卵巢癌细胞恶性潜能的影响;

③肿瘤细胞暴露于异氟醚中,增加其增殖和转移潜能相关标志物的表达;

④异氟醚可能增加肿瘤细胞的转移潜能。


第三篇

      是时候取下挥发罐了吗?

      原文出处:M. E. Durieux. Time to dial down the vaporizer? Br J Anaesth 2015;114(5):          715-716

  同期述评

  James等人于2013年在《加拿大麻醉学杂志》(Can J Anesth)上发表题为《麻醉对于癌症手术的影响:持续职业发展》一文。James等人指出,七氟醚可能优于老一代吸入麻醉药物,研究证实,在腹腔镜妇科手术中,七氟醚与异氟醚相比,减少应激反应。在动物模型中,七氟醚和地氟醚的预处理与中性粒细胞MMP-9减少以及结直肠癌细胞入侵减少有关。

  《麻醉·眼界》杂志:第一项和第二项研究均指出了吸入麻醉药物对肿瘤恶性增殖行为的影响,第三篇社论(Editorial)甚至提出了“是否应该取下挥发罐”的讨论,而James等人的研究则证实了,吸入麻醉药物减少肿瘤细胞入侵的益处,双方各执一词。请问繆长虹教授,对于接受实体肿瘤手术治疗的患者,吸入麻醉药物到底是敌是友?您在临床麻醉工作中如何思考这一问题?

        繆长虹教授:对于接受实体肿瘤手术的患者,吸入麻醉药物究竟是敌是友?在回答这个问题之前,我们首先需要明确一点,目前何种麻醉方法、何种麻醉药物对肿瘤患者的预后最优,换而言之,何种麻醉方法、何种麻醉药物优于其他方法和药物,尚无定论,所以现有的基础、临床研究结果尚不能改变实体肿瘤手术麻醉管理的临床实践。

 上述基础研究都在离体肿瘤细胞中进行,第一项和第二项研究确实证实了,吸入麻醉药物上调肿瘤细胞的VEGF表达、升高MMP水平,从而加快肿瘤细胞增殖、增强其侵袭能力,研究者进而推测吸入麻醉药物对于实体肿瘤患者的预后不利,但是James等人的研究又证实,七氟醚和地氟醚的预处理可以降低MMP-9水平并减少肿瘤细胞入侵。上述几项研究结果看似互相矛盾,实则不矛盾,而且由于这些研究本身存在一定局限性,所以其结果具有借鉴意义,但不足以改变临床实践。

 

图3.加速肿瘤入侵的诸多影响因素

  实体肿瘤的手术过程涉及方方面面,诚如2015年一篇发表在《自然》杂志(Nature)题为利用围术期关键措施改善肿瘤患者长期预后的文章指出,某些神经内分泌、免疫、血管生成因素都可以成为加速肿瘤入侵的重要因素(图3),麻醉管理只是其中一个因素。在麻醉管理中,吸入麻醉药物的应用又是其中一个非常小的因素,镇痛药物、肌松药、体温、手术应激都可能对肿瘤预后产生一定的影响。

  我们在面对实体肿瘤手术的麻醉管理时,需要明确以下几个观点。①吸入麻醉药物在实体肿瘤手术的麻醉管理中非常重要,而且在同样麻醉深度下,与其他麻醉药物相比,吸入麻醉药物抑制炎症介质的能力更优,这对肿瘤预后有着很大的益处,所以目前还未到“取下挥发灌、摒弃吸入麻醉药物”的阶段;②一个硬币有正反两面,不同浓度的吸入麻醉药物对于肿瘤预后也是如此。如果由于全身麻醉维持中吸入麻醉药物浓度过低造成机体手术应激反应增强、炎症介质水平升高,这势必影响到肿瘤患者的免疫功能,从而对肿瘤预后不利;如果吸入麻醉药物浓度过高,可能肿瘤细胞VEGF表达上调、MMP水平升高,也可能降低炎症介质水平,从而对肿瘤预后造成完全相反的影响;③不同肿瘤患者之间的个体差异巨大,如果接受手术治疗的肿瘤患者同时合并心功能不佳,吸入麻醉药物在心肌保护、循环稳定方面带来的益处可能远远大于其对肿瘤预后造成的影响。

  也许在目前条件下,多项基础研究得出了吸入麻醉药物对HIF、肿瘤预后可能不利的结果,但是不同肿瘤和不同肿瘤患者之间存在个体差异,麻醉医生在进行临床实践时需要权衡利弊、仔细斟酌,而且在吸入麻醉药物对于肿瘤预后影响的研究领域也存在许多未解之处,相关研究者任重而道远。


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