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TCI:Marsh模式 VS Schnider模式

  靶控输注(TCI)的不同药效动力学/药代动力学(PK/PD)参数模型是TCI系统准确性最为关键的影响因素,在2019年浦江国际麻醉与危重病论坛中,上海交通大学医学院附属瑞金医院罗艳教授详细对比了Marsh参数模型与Schnider参数模型在TCI中的影响和应用,帮助广大青年麻醉医师深入了解PK/PD参数模型的关键信息,从而在临床中针对不同的手术人群选择合适的TCI模式。




TCI定义及分类



  TCI是以药效动力学、药代动力学原理为指导,在计算机的辅助下指导个体化用药,依据不同的PK/PD参数模型,选择相应的靶控目标药物,直接设定血浆或效应室(药物作用部位)浓度的目标值,通过调节靶目标药物浓度从而控制、调节麻醉深度的一种给药方式。


  TCI解放了麻醉科医生的双手,取代了传统的手动推注药物的方式,使全凭静脉麻醉(TIVA)的实施如同吸入麻醉转动挥发罐一样便捷。同时,TCI使得静脉麻醉深度易于控制,麻醉过程平稳,并可预测患者苏醒时间,使用简便、精确、可控性好。



  以血浆药物浓度为目标的TCI


  血浆靶控输注是以血浆药物浓度为靶控目标的输注方法,开始给予一定的负荷剂量(Loading dose),当血浆计算浓度达到预定的靶浓度时即维持这一浓度。其计算方程公式为:负荷剂量(LD)=V1×Ct,维持剂量Q(t)=LD×(K10+K12e-k21t+K13e-k31t)。


  使用血浆靶浓度作为目标时,麻醉科医生常常观察到药物作用发生滞后现象,即药物的血浆浓度达到峰值时,药物的效应并未达到最大。



  以效应室药物浓度为目标的TCI


  血液并不是药物的作用部位,药物的作用部位被称为“效应室”,也被成为“生物相”或“效应位”。用脑电监测静脉麻醉时的镇静深度,我们发现如果以血浆靶浓度为目标维持及调节镇静水平,并不完全准确,因此,我们应当更加关注大脑的效应室浓度。

效应室靶控输注是以药物的效应室浓度为靶控目标的输注方法,给予负荷剂量后暂时停止输注,当血浆浓度与效应室浓度达到平衡时再开始输注。其计算方程公式为:LD=Ct×Vdpeak effcet),Vdpeak effcet)为效应室峰浓度时的分布容积,VssVdV1Vdpeakeffcet=V1×Cpinitial/Cppeak effect)。


  血浆靶控输注与效应室靶控输注之间存在显著不同:达到相同的靶浓度时,效应室靶控输注的时间比血浆靶向输注的时间快一倍左右。因此,与血浆靶控相比,效应室靶控输注使用同一药物时平衡时间短、诱导速度更快。这也是目前临床TCI中大多采用效应室靶控输注的原因。



  三室模型中的Ke0


  目前使用的药代模型,即开放的三室模型中引入了大脑效应室的概念及效应室药物消除速率常数(Ke0)。但目前为止还无法直接实时监测脑组织内药物浓度,只能通过基于统计学的数代模型和临床监测到的生理状态之间的匹配程度来判断。


  K是一级速率常数,表示跨膜转运或消除速率常数,即单位时间内药物转运量与现有量之间的比值。Ke0指的是药物从效应室转运至体外的一级速率常数,现在常用于表示效应室转运至中央室的速率常数,其中e表示效应室,“0”表示体外。


  Ke0决定overshoot剂量 在一项丙泊酚TCI药代模型中发现,无论是在血浆靶控输注还是在效应室靶控输注中,Ke0对超调量(overshoot)的剂量起关键作用,即Ke0越小,overshoot量越大。在选择TCI方式时,如果选择低Ke0值,overshoot增大,负荷剂量也会处于高水平状态。因此,面对这种情况,麻醉医师在为老年患者或其他合并症多、并发症多的患者使用TCI选择Ke0值时,应着重考量其安全性及适用性。目前尚无法直接计算静脉麻醉药物的效应室浓度以及Ke0值,但统计学家可通过PK/PD模型计算Ke0值,这是一个不断重复、不断摸索的过程。





  编者按


  使用负荷剂量具有明显的缺点:①如果是特别敏感的患者,可能会突然产生一个毒性浓度;②如果使用的药物有一个很长的半衰期,则在药物浓度过高时需要很长时间降到合适的浓度;③负荷量通常很大,而且常为血管给药,或是快速给药,容易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。




不同PK/PD模型在TCI中应用



  经过前期探索,目前已经成熟的PK/PD模型有Marsh模型、Schnider模型等等。我们所使用的PK/PD模型究竟有哪些特性,会给患者在哪个时间点带来何种潜在威胁应该是麻醉医师需要关注的。下文主要探讨TCI中Marsh模型和Schnider模型的应用。



  Marsh模型


  在最常用的Marsh模型中,起初在Gepts三室模型中设定的Ke0值是0.26min-1,但目前尚无相关文献对Gepts三室模型进行系统阐述。后来,人们发现,Ke0值与患者的临床症状具有一定的距离,于是在试验后修正Keo值为1.2min-1。根据PK/PD模型,1.2min-1的Ke0与0.26min-1的Ke0会导致overshoot量出现显著差异,因此,麻醉医师应谨慎选用Marsh模型的参考Ke0值。Marsh模型最主要的参考指标是体重,并且忽视年龄、身高等因素的影响,这显然是与临床实践所不相匹配的。



  Schnider模型


  Schnider模型是由欧洲的小样本人群研究得到的,该研究仅纳入了24名志愿者。因此,应用Schnider模型时,我们应考量年龄、体重等其他生理因素的影响,经临床试验证明, Schnider模型得出Ke0值最合适值为0.456min-1



  两种参数模型比较


  两者区别 在Schnider模型中,单次给药后,所有患者都到达相同的血浆药物峰值与年龄、体重无关;峰值过后的下降与年龄无关。在Marsh模型中,单次给药后,血浆药物浓度与体重相关;血浆药物浓度的下降,则所有患者都一致。因此,对于正常体重或轻度肥胖的患者,两个模型的拟合相似。


  准确性比较 TCI系统的不同PK/PD模型并不会100%与临床匹配,如何针对不同手术人群选择合适的TCI参数模型尤为重要。那么,两种模型究竟哪种更为准确?在以血浆为靶浓度模型中,根据公式,体重为70kg的手术患者,Marsh模型计算V1为15.9L,Schnider模型为4.27L,而单次给药的量是相同的,因此,以血浆为靶浓度是违反常识和经验的。而在以效应室为靶浓度模型中,Marsh模型中采取Ke0值为0.25min-1,Schnider模型中采取Ke0值为0.456min-1,此时,70kg患者的负荷量分别为172mg和77mg,而后者明显更符合临床实践。因此,有学者建议,如果采用Schnider模型,建议始终采取效应室靶控输注。


  协变量对两种模型的影响 PK/PD参数受体重、年龄、身高等协变量的影响:在初始量方面,在Marsh模型中,初始量随着体重增加呈线性增加,与年龄、身高无关,且大于Schnider模型下的初始量。而在Schnider模型中,初始量与年龄和身高增加呈反相关;身高相同情况下,与体重呈正相关,且其初始量始终比Marsh模型小。同时,对于矮个、病态肥胖患者而言,Schnider模型中,体重与初始量正相关。在维持量方面,Marsh模型中,快分布、慢分布、代谢均只跟体重相关;而Schnider模型中,快分布与年龄相关,代谢与全体重或瘦体重相关,慢分布与以上因素均无关。


  体重对TCI影响


  实际上,对于病态肥胖患者,目前并不适用于任何一种模型。比如在Marsh模型中,体重指数在前20分钟与模型曲线拟合度较好,而40分钟后实测值却降低。但在麻醉期间中,麻醉科医生无法进行体重数值的切换,因此,麻醉科医生需要慎重考量全体重或瘦体重的选择。在一项瑞芬太尼TCI输注模型中,身高相同条件下,患者的体重指数(BMI)>50时,其任何时间节点的实际靶浓度低于设定的靶浓度。因此,建议当患者BMI50时,可适当调高药物靶浓度。综合实践经验,在无法确定选择的模型是否完全合适时,配合脑电监测是有必要的。




小结



  综上所述,我们可以得到以下结论:①Schnider模型中推荐使用效应室靶浓度模型,并适用于年老体弱的患者;②Marsh模型中推荐使用血浆靶浓度模型;但修正Marsh模型Ke0值1.2min-1较好于Schnider模型,与年龄因素无关,对于高龄患者,麻醉医师要另做考量;③对于绝大多数患者(体重正常、轻度肥胖),两个模型和两种实施方式(血浆靶控或效应室靶控)差别不大,没有研究特别支持某一方;④临床实践中,知其然才能知其所以然,我们应坚持选择熟知的TCI参数模型,拒绝盲目选择。根据手术麻醉的人群选择合适的TCI参数模型,我们才能将实现闭环TCI,并保证麻醉过程中药物输注的安全性。



责编:程绪玲




(内容源于2019.30期《麻醉·眼界》杂志,转载需经授权并注明出处!)

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