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网站首页 > 杂志栏目 > 判断 > 围术期管理与肿瘤手术患者预后

围术期管理与肿瘤手术患者预后

马大青 教授

BOC讲席教授

英国帝国理工大学

 

 

  依据Nepogodiev等人于2019年发表在The Lancet的文章中的数据,在全球致死原因中,排名第一位的是缺血性心血管疾病(17.3%),第二位是脑卒中(10.1%),第三位就是围术期死亡(7.7%)。缺血性心血管疾病和脑卒中已经引起了大家足够的重视,但是围术期死亡却并未获得临床医生的重视。


  手术是治疗实体肿瘤的最主要手段,但是大多数肿瘤患者接受手术治疗后,最终还是由于肿瘤相关的转移性疾病而死亡。围术期影响肿瘤患者预后和转归的因素非常多:组织损伤、炎症损害、疼痛、麻醉管理、情绪、同种异体输血等,越来越多的证据表明,围术期管理可能会影响肿瘤/手术患者的远期预后。




炎症反应与预后



  肿瘤是欧洲及全球大部分地区人群的第二大死亡原因,肿瘤转移是原发性肿瘤患者高死亡率的主要原因。手术是治疗实体肿瘤的主要手段,但是在手术过程中肿瘤细胞可能种植到手术区域、血液和淋巴液,引起机体的一系列反应。



  缺血损伤激活ATP和炎症小体


  对于肿瘤患者而言,手术本身就是一种创伤,手术刀切割细胞,细胞损伤后释放出大量维护细胞正常生存的物质,如组蛋白、三磷酸腺苷(ATP)、高迁移率族蛋白B-1(HMGB-1)、脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)碎片等,这些物质释放后引起全身炎症反应。以ATP为例,马大青教授实验室发表的文章指出,组织或细胞缺血损伤,释放ATP和嘌呤能信号,ATP半衰期非常短,ATP的降解产物(ADP、AMP)与细胞膜受体结合,细胞外ATP和炎症小体被激活,释放大量炎性因子,虽然手术创伤只在局部,但是炎症却会带来全身性的损害,继而造成远隔器官的损伤。


  ATP代表了细胞内能量转移,被称为身体的“能量货币”。马大青教授实验室深入探索了细胞外ATP在缺血性器官损伤中的具体作用及其介导的分子机制,相关研究于2016年发表在《Crit Care Med》。结果表明,细胞外ATP具有引发炎症的能力,因此被称为与损伤相关的分子模式。嘌呤呈受体依赖性信号传导,促进炎症细胞因子释放,增加的钙离子流入细胞和随后的细胞凋亡在缺血性器官损伤中形成了共同潜在的细胞外腺苷三磷酸分子机制。


  全身炎症损伤不仅可能引发远隔器官损伤,还会对中枢神经系统造成一定的影响:如马大青教授实验室发表的文章所阐述,细胞因子从外周进入大脑,造成胶质细胞激活,胶质细胞对大脑起保护作用,胶质细胞本身也可以合成脑源性神经营养因子(BDNF),胶质细胞激活后神经因子合成能力降低,参与学习记忆的重要蛋白——BDNF在手术创伤后水平降低,这也就是手术加速阿尔兹海默症(AD)病程、诱发术后认知功能障碍(POCD)的主要原因。


  同期述评:“从临床转归角度而言,手术创伤对患者的远期预后乃至近期转归,都会产生重大的影响。围术期影响手术患者预后的因素众多,炎症反应形成瀑布效应,继而造成远隔器官损伤。这些反应在老年患者、肿瘤患者中表现更甚,因为这部分患者全身器官的代偿功能更差,手术创伤打击造成的远隔器官损伤会非常严重。”



  特异性细胞外组蛋白效应


  发生脑卒中后,组蛋白使血清中核小体和染色体释放增加,与H1受体结合导致胶质细胞和神经细胞产生毒性反应;与H2受体结合可以导致梗死面积增加,同时使得患者预后不良;组蛋白可以聚集在心肌细胞中,与H3受体结合可以导致心肌细胞产生细胞毒性,同时其也可以介导中性粒细胞的浸润。


  在肺脏中,补体系统可以激活网状结构的产生,从而导致细胞毒性,组蛋白本身也可以直接导致肺泡产生细胞毒性和炎症因子的释放;在肝脏中,组蛋白可以与Toll-样受体4(TLR4)结合诱导炎症因子的释放,也可以与TLR9结合,介导NLRP3炎症小体的释放;在肾脏中,组蛋白可以直接对肾脏上皮细胞产生毒性作用,可以与TLR4结合诱导炎症因子的释放,相关白细胞的迁移增加肾脏的通透性和炎症反应;胰腺炎患者血清组蛋白表达增加,导致腺泡细胞死亡,加重胰腺炎。


  很多器官都存在特异性细胞外组蛋白效应,炎症反应对肿瘤患者造成的影响非常大,那么围术期管理是否可以改善这部分患者预后,甚至延长其生存时间呢?马大青教授和王东信教授所在团队的研究就探讨了影响非小细胞肺癌患者长期预后的相关因素。通过对比围手术期是否给予地塞米松和(或)氟比洛芬酯对生存曲线的影响后得出结论,同时接受地塞米松和氟比洛芬酯治疗的患者的生存率均高于未接受地塞米松和氟比洛芬酯的患者,即围手术期联合给予地塞米松和氟比洛芬酯治疗可以改善非小细胞肺癌患者手术后的长期生存率。但是鉴于样本量较小,应谨慎解释以上药物因素,并进行随机临床试验进一步澄清。这一重要的临床发现(炎症反应造成的全身性影响,可以促进肿瘤生长),随后便得到基础研究的证实。




麻醉管理与预后



  相关研究显示,手术可以刺激肿瘤细胞的增长,但是这种现象是由麻醉因素直接导致,还是由于手术本身所致的继发效应引起,目前并没有得到阐明。麻醉药物在体内可以引起应激反应,导致细胞信号变化或细胞表型转变,最终导致线粒体功能发生改变,这些因素都可能对肿瘤细胞产生影响。


  例如吸入性麻醉药可以作用于生长因子受体,激活下游通路,作用于线粒体和细胞核,进而产生一系列级联反应。这些反应具有双重作用,例如在脑卒中患者中,其可以发挥器官保护作用;在肾移植患者中,吸入麻醉药也可以起到一定的器官保护作用。但同时上述反应也有不利的一面,吸入麻醉药可以产生神经毒性,在年轻患者中加重神经的凋亡,在老年患者中可以诱发POCD或加重AD病程。


  目前大多数文献都关注手术应激对免疫和神经内分泌系统的影响,以及在手术过程中无意接种肿瘤细胞对于患者术后恢复的影响。除了手术应激这一因素外,越来越多的人开始关注围术期管理对于机体的影响。多项回顾性研究结果表明,麻醉技术与肿瘤细胞的生长有关。区域麻醉与全身麻醉相比,可以改善许多不同类型肿瘤(包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌)患者的预后。


  多年来,大部分学者一直认为全身麻醉药在各个系统,特别是中枢神经系统中可以发挥可逆的作用,当药物从生物反应部位消除后,机体恢复到以前的状态。然而,现有研究结果表明,全身麻醉药可以通过细胞信号传导途径诱导细胞表型变化,因为其本身具有药理作用。实际上,常用的挥发性麻醉剂异氟醚和惰性气体氙气可以上调某些细胞信号传导途径,包括缺氧诱导因子(HIF)途径。


  HIF转录因子具有三种亚型,分别是HIF-1、HIF-2和HIF-3。在缺氧条件下这三种亚型都可以参与转录过程的调节。其中HIF-1由两个亚基组成,包括组成型表达的HIF-1β和氧调节的HIF-1α。在含氧量正常的条件下,HIF-1α在脯氨酸残基上进行羟基化,而HIF-1β对缺氧并不是很敏感。有研究表明,HIF家族可以参与调节涉及癌症活性的大量基因,例如细胞增殖、血管生成、葡萄糖代谢和细胞侵袭。通常在肿瘤患者的血清中检测到高水平的HIF-1α和HIF-2α。大多数原发性肿瘤及其转移,将高HIF水平与不良患者预后相关联,认为它们可能影响治疗的效果,在过度表达HIF-1α的宫颈癌细胞中可以看到放射抗性。此外,当HIF-1α在癌细胞中被敲除时,患者对某些化疗药物如紫杉醇的耐药性消失。


  马大青教授实验室于2013年在《Anesthesiology》发表了一篇关于吸入麻醉药对肾脏肿瘤细胞生长影响的文章,该项研究发现异氟醚可以提高HIF-1α的表达,并具有浓度和时间依赖性;同时,异氟醚也可以提高HIF-2α的表达,具有时间依赖性,但没有浓度依赖性;除此以外,异氟醚可以增加肾癌细胞的迁移和侵略性。因此得出结论,吸入麻醉药可以使HIF水平上调,从而给肿瘤患者带来极为不利的后果。除了肾癌细胞,有研究者发现,异氟醚也可以提高前列腺癌细胞中HIF-1α的表达,不利于患者预后。当然除了吸入麻醉药,静脉麻醉药对HIF-1α也会有影响,在前列腺癌患者中,丙泊酚随着浓度的增加对HIF-1α表达的抑制作用更加明显。由此推测,在肿瘤患者中,丙泊酚的应用有利于患者长期预后。临床回顾研究己表明全凭静脉麻醉远期预后优于吸入麻醉,这方面的临床研究一直在进行中,让我们视目以待。



  术后护理与肿瘤手术患者预后


  2016年Su X等人发表在《The Lancet》的文章,2018年Zhang D等人发表在《Ann of Surgery》的文章均表明,术后给予右美托咪定干预,不仅降低术后7日内谵妄发生率,而且可以改善长期生存率,这种改善对于非肿瘤患者,效果更显著。


  同期述评:“围术期管理包含方方面面,术前评估、术中麻醉管理、术后护理既是一项团队工作,也是一项系统性工作,每个步骤都可能影响患者预后。精准医学的概念早已有之,精准麻醉的概念却还未受到重视。精准麻醉并不是从分子水平或DNA水平谈精准,而是强调使用不同的麻醉药物、麻醉技术,对不同的手术患者存在差异,麻醉科医生应当讲求个体化的围术期管理。以肿瘤患者为例,每个麻醉药都具有双重效应。临床实践中的个体化给药是麻醉科医生的终极目标。”




小结



  肿瘤的转移除了受麻醉因素的影响以外,还受其他多种因素的影响,比如患者自身易感性、手术创伤等,手术和疼痛刺激能够诱发应激和炎症反应,对身体各系统、器官及细胞产生重要的生理影响,且影响时间远超出手术时间。因此要综合考虑多个因素对肿瘤患者术后恢复的影响。


  马大青教授认为减少上述因素的副反应,在促进伤口愈合和预防并发症(如术后感染)等方面具有重要的作用。医学是经验科学、医学行为可以治病但不能致病;医学更是自然科学,麻醉医师是医者而非匠人。医学科学是无止境的,“对和错”在不断的科学实践中得到修正,所以我们可以做地也只能做地是以科学的精神,理念和数据指导我们的临床实践!

 


本篇参考文献

Nepogodiev D et al. Lancet. 2019;393(10170):401.

Zhao H et al. Crit Care Med. 2016;44(5):1000-10012.

Benzonana LL et al. Anesthesiology. 2013;119(3):593-605.

Bhatt DL et al. Lancet. 2019;394(10204):1169-1180.

 

 


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