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网站首页 > 杂志栏目 > 判断 > 围术期应用糖皮质激素的矛与盾

围术期应用糖皮质激素的矛与盾

王强 教授

西安交通大学第一附属医院

麻醉科主任




糖皮质激素简介



  糖皮质激素的来源


  糖皮质激素是肾上腺皮质激素的一种,属于甾体类化合物,其分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴调节。下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)进入垂体前叶,促进促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌,ACTH调节肾上腺束状带产生糖皮质激素。糖皮质激素与其受体结合,在人体各个器官系统发挥生物学效应。


  糖皮质激素作为一类重要的调节分子,对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能起着重要的调节作用,是机体应激反应最重要的调节激素,也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎制剂和免疫抑制剂。


  人体内源性糖皮质激素主要包括氢化可的松和可的松。临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热等多种作用,可以预防或抑制免疫性炎症反应和病理性免疫反应的发生,对任何类型的变态反应性疾病几乎都有效。



  糖皮质激素的作用机制


  基因效应 糖皮质激素作为一种磷脂类物质,以弥散方式透过细胞膜进入靶细胞,与胞浆内普遍存在的激素受体结合,经过一系列复杂的过程进入细胞核,在细胞核内与特异性DNA位点(激素反应性片段)结合,通过转录抑制或转录活化调节某些基因的表达,从转录到发挥特定位点作用,需要1小时以上。


  非基因效应 也称快速反应,非基因效应在糖皮质激素浓度高时出现,作用直接、特异,出现时间较短,一般数秒到数分钟内。这种效应的发挥不需要通过基因转录和蛋白质合成,可能的机制是通过糖皮质激素上受体介导,糖皮质激素对细胞代谢的直接影响,以及细胞质受体外成分介导的信号通路。



  糖皮质激素的药理作用


  抗休克 超大剂量的糖皮质激素已广泛用于各种严重休克,特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与糖皮质激素的下列机制有关:稳定溶酶体膜,阻止或减少蛋白水解酶的释放;减少心肌抑制因子的形成,避免或减轻由心肌抑制因子引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化;降低血管对某些血管活性物质的敏感性、使微循环的血流动力学恢复正常;增加心肌收缩力、增加心输出量,改善微循环;提高机体对细菌的耐受能力。


  免疫抑制与抗过敏 糖皮质激素对免疫反应有多方面的抑制作用,能缓解许多过敏性疾病的症状。糖皮质激素的免疫抑制作用与下述因素有关:抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理;抑制淋巴细胞的DNA、RNA和蛋白质的生物合成;诱导淋巴细胞的凋亡;干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖;干扰补体参与的免疫反应;抑制抗原抗体反应及过敏物质产生。


  抗毒 糖皮质激素可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎等的治疗,这可能与其可增加机体对细胞内毒素的耐受性有关。


  抗炎 糖皮质激素还具有强大的抗炎作用。在各种急性炎症早期,应用糖皮质激素可抑制细胞因子和炎症介质的产生及释放,减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应,改善炎症早期红肿热痛等临床症状;在炎症后期,应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制胶原蛋白、粘多糖合成及肉芽组织增生,防止炎症后期的粘连和瘢痕形成,减轻炎症后遗症。




利:糖皮质激素围术期应用



  预防拔管后气道水肿


  糖皮质激素可以通过减轻黏膜水肿、抑制支气管收缩物质的释放,发挥预防拔管后气道水肿的作用。以“糖皮质激素”和“预防气道水肿”为关键词搜索,我们可以得到大量的循证医学证据,以Samir Jaber等人于2009年发表在《Critical Care》的研究结果为例,糖皮质激素可以减轻黏膜水肿、抑制支气管收缩物质的释放,拔管前4小时给予糖皮质激素,可以有效降低二次插管率及拔管后喘鸣发生率;糖皮质激素在预防拔管后喉头水肿和降低成人重症患者重新插管需求方面的有效性和安全性,也已被证实。



  预防术后恶心呕吐(PONV


  糖皮质激素对呕吐中枢有抑制作用,可与其他止吐药产生协同作用。Sekhavat L等人于2015年发表在《J Epidemiol Glob Health》、题为“Efficacy of prophylactic dexamethasone in prevention of postoperative nausea and vomiting”的研究证实,地塞米松是一种高效、长效、安全的预防PONV的药物,几乎没有盐皮质激素作用,生物半衰期为36~72小时,已被广泛用于围手术期。依据《术后恶心呕吐防治专家共识(2014)》推荐,尽管糖皮质激素的抗呕吐机制仍不清楚,但地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂、氟派利多或氟哌啶醇是预防PONV最有效且副作用小的药物。由于糖皮质激素发挥作用需一段时间,应在手术开始时给药。


  地塞米松作为一种低成本且有效的止吐药,单剂量给药后副作用最小。地塞米松可有效预防成人和儿童PONV,在儿科扁桃体摘除手术、髋关节置换手术、腹腔镜胆囊切除术和乳腺手术中应用广泛。除了糖皮质激素,临床上还经常采用抗胆碱药、抗组胺药、丁酰胺类、苯甲酰胺类、五羟色胺受体拮抗药和NK-1受体拮抗药来预防PONV。与其他预防药物相比,地塞米松具有相同、甚至更好的效果。



  辅助镇痛


  糖皮质激素通过抑制炎性介质释放,提高患者对疼痛的耐受程度。已有研究表明,中剂量地塞米松(0.11~0.2mg/kg)可以减轻患者静息和运动疼痛;大剂量地塞米松(>0.2mg/kg)还可降低疼痛评分。但尚无数据显示术中应用低剂量地塞米松(小于0.1mg/kg)与阿片类药物对镇痛效果的差异。De Oliveira等人于2011年发表在《Anesthesiology》的一项针对24项随机对照研究进行的荟萃分析显示,围术期单剂量全身应用激素可有效缓解术后早、晚期疼痛,并减少阿片类药物的用量。因此,围术期系统应用地塞米松可作为多模式疼痛策略的一部分。



  抑制术后全身炎症反应


  糖皮质激素可通过发挥免疫调节作用抑制术后全身炎症反应的发生。可能的机制如下:下调促炎因子如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-15、GM-CSF、SCF、TSLP,以及趋化因子、炎性酶、炎性多肽、介质受体、黏附因子等的表达,抑制中性粒细胞向炎症部位移动、粘附和渗出;上调脂皮质蛋白-1、肾上腺素能受体、分泌白细胞抑制蛋白、IKB-a、MKP1、抗炎或抑制细胞因子IL-10、IL-12、IL-1受体拮抗剂等的表达,促进中性粒细胞的分离和凋亡。


  Keski-Nisula J等人于2013年发表在《Ann Thorac Surg》的随机、双盲、安慰剂对照研究结果表明,心脏手术应用甲泼尼松龙患者IL-6、IL-8水平显著低于对照组,IL-10水平高于对照组;体外循环前应用甲泼尼松龙可以降低炎性反应。Demir T等人于2015年发表在《The Heart Surgery Forum》的研究也证实,围术期给予糖皮质激素可提高患者的手术应激耐受能力,帮助患者平稳度过手术创伤期,防止肾上腺皮质功能不安的发生。



  防治脑水肿


  糖皮质激素具有稳定大脑皮层,增加大脑毛细血管溶酶体活性,减少潜在毒性物质释放等作用。糖皮质激素可减轻脑毛细血管通透性,抑制抗利尿激素的分泌,增加肾血流量使肾小球滤过率增加,主要用于血管源性水肿,减轻脑水肿程度和缓解颅内高压症状,减缓脑水肿的发展。缺血性和创伤性脑水肿虽有使用糖皮质激素的报告,但缺乏实验结果和循证医学证据支持,未证实细胞源性脑水肿使用糖皮质激素的临床效应。




弊:糖皮质激素是否“百利而无一害”



  糖皮质激素虽然对缓解急性症状有效,但若长期用药,其不良反应不容忽视。常见的不良反应包括:①影响水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢,表现为向心性肥胖(库欣综合征),服药者会出现满月脸、水牛背、痤疮、多毛,高血钠和低血钾、高血压、水肿,高血脂、高血糖或使糖尿病加重,肾上腺皮质功能减退、甚至萎缩,闭经,肌肉消瘦、无力,骨质疏松、股骨头坏死和精神症状等症状;②减弱机体抵抗力;③阻碍组织修复,延缓组织愈合;④抑制儿童生长发育。


  由于糖皮质激素存在诸多不良反应,因此,针对糖皮质激素的临床应用有两种观点:支持派认为糖皮质激素可以用来预防PONV,作为联合镇痛方案的一部分;预防性使用糖皮质激素可降低拔管后喉水肿及再插管发生率;预防过敏反应;治疗感染性休克。反对方则认为,糖皮质激素可以升高患者血糖;具有免疫抑制作用,影响手术切口愈合并增加感染机会;抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。作为一名围术期医生,糖皮质激素对血糖的不良影响是我们需要重点关注的对象。



  糖皮质激素对血糖的影响


  糖皮质激素可以作用于大脑、肝脏、骨骼肌和白色脂肪组织,通过抑制外周组织对葡萄糖的利用,增加肝脏糖异生作用,提供糖异生所需要的底物,促进肝糖原合成,增加肝糖原和肌糖原含量,减慢葡萄糖氧化分解作用。在大多数患者中,血糖轻微升高并不会对患者产生很大的影响,但对已经发生缺血的患者来说,即使较小的血糖变化也有可能给患者带来致命的后果。因此,了解患者的综合情况和可能影响血糖的因素,从而个体化地判断适合每个患者的血糖范围,就尤为重要。


  A.M.Mahdy等人于2006年发表在《British Journal of Anaesthesia》的研究表明,术前应用10mg地塞米松可同时增加非糖尿病和2型糖尿病患者术后血糖,术后血糖的最高值与基础代谢率或糖化血红蛋白密切相关。本研究认为,肥胖和控制不佳的血糖水平均可能影响术后血糖的变化,或许我们可以根据患者的基础代谢率和糖化血红蛋白来预估术后血糖的最大值,甚至给出是否应用糖皮质激素的建议。


  Glenn S等人于2014年发表在《Anesthesia & Analgesia》的文章指出:尽管地塞米松可以强化因为手术对组织的损伤引发的代谢改变,比如增加内源性血糖的生成和发生胰岛素抵抗产生升高血糖的效应,但单剂量应用地塞米松同时也可以弱化手术应激反应,比如减少肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素来降低血糖,通过这两方面的作用来稳固血糖的水平。Low Y等人于2015年发表在《Journal of Clinical Anesthesia》的研究表明,在预防PONV中,稍高剂量的地塞米松(8mg)与稍低剂量的地塞米松(4mg)相比,并不代表着更明显的血糖升高。但是对于2型糖尿病患者,8~10mg地塞米松的剂量对术后血糖的影响更大,故对于2型糖尿病患者,我们更倾向于选择4mg的剂量。




敲黑板



  药理剂量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗微生物毒素和抗休克等作用,应用广泛。临床实践已经证实,围术期糖皮质激素的使用可降低拔管后喉水肿的发生率,缓解术后疼痛、预防术后恶心呕吐、降低全身炎症反应;短期使用糖皮质激素,不增加感染发生率,不影响手术切口愈合;针对围术期是否对糖尿病患者应用糖皮质激素,目前尚无统一定论,需要麻醉科医生根据患者情况采取个体化选择。中华医学会麻醉学分会推荐的糖皮质激素用法与用量详见下表。





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