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中枢神经功能紊乱与手术预后


米卫东 教授

中国人民解放军总医院麻醉手术中心主任

 



  中枢神经系统是人体神经系统的最主体部分,是信息处理的中枢、学习记忆的神经基础以及思维活动的中心。中枢神经系统不仅功能极为复杂,而且与其他器官系统关系密切。围术期中枢神经功能紊乱,如围术期发生的神经认知障碍、睡眠障碍、焦虑与抑郁情绪等,与手术患者预后密切相关。


  研究表明,围术期神经认知障碍发生率为15%~45%,在老年患者中发生率高达57%;睡眠障碍发病率为25%,老年患者发病率升至70%;焦虑或抑郁症的终身患病率为3.4%~7.6%,而焦虑或抑郁状态围术期的发生率高达11%~80%。可见,围术期的中枢神经功能紊乱发生率更高,需要引起广泛关注。




围术期神经认知紊乱



  PND的概念及危险因素


  2018年6月到11月同时在6本杂志,包括《Br J Anaesth,Anesthesiology, Acta Anaesthesiol Scand, Anesth Analg, Can J Anaesth, J Alzheimers Dis》刊载了一篇“Recommendations for the Nomenclature of Cognitive Change Associated with Anaesthesia and Surgery-2018.”的文章,推荐以“围术期神经认知紊乱(Perioperative Neurocognitive Disorders,PND)”来描述术前和术后发生的认知功能的破坏或变化,取代了原来的术后认知功能障碍(Postoperative Cognitive Dysfunction,POCD)。


  PND包括了手术前后存在或发生的认知功能状态改变,包括术前就已存在的神经认知功能障碍、术后7天内或出院前的术后谵妄(POD)、术后0~30天的神经认知恢复延迟(排除POD的前提下出现的认知障碍)、术后30天~12个月发生的术后神经认知功能障碍,以及超过术后12个月发生的神经认知功能障碍。其中术前认知功能损害是神经认知恢复延迟的危险因素,后者是发生术后神经认知功能障碍的危险因素。


  患者自身情况和手术等是PND发生的相关因素。高龄(>65周岁)、术前存在认知功能障碍、认知功能状态低下、受教育程度低、酗酒等的患者更容易发生PND,麻醉、手术、围手术期血流动力学紊乱、焦虑、抑郁、睡眠障碍、肠道菌群紊乱等也是诱发PND的重要原因。



  PND的发病机制


  关于PND的发病机制存在如下几种研究假说,包括神经递质变化学说、神经炎症或氧化应激导致的血脑屏障损害学说、神经网络连接异常学说、神经细胞老化学说、睡眠觉醒障碍学说和神经内分泌系统变化学说。同时,越来越多的研究也揭示了PND发病机制的新学说。


  肠道被称为人体的第二个大脑,肠-脑轴在多种神经系统疾病的发生和发展中发挥着重要作用G Zhan等人于2019年发表在Aqing、题为“Anesthesia and surgeryinduce cognitive dysfuction in elderly male mice: therole of gut microbiota”的研究发现有24种肠道菌群与POCD相关,其中嗜盐古生菌(Dehalobacteriaceae)与盐杆菌(Dehalobacterium)可作为诊断POCD的重要参考依据,其准确性以及特异性均达到了100%。


  基因型对于疾病的发生和进展也有至关重要的影响,C反应蛋白(CRP)与POD之间的关系由人类基因类型决定。COMT可以编码儿茶酚-O-甲基转移酶,降解儿茶酚胺,COMT-Val/Val的基因型可以抵御精神疾病和认知能力下降。研究表明,在COMT-Met/Met或Val/Met基因型人群中,CRP升高增加POD风险;在COMT-Val/Val人群中,CRP升高与POD风险无关。


  此外,研究表明胆碱能神经元变性促进了POCD的发生和发展。成年小鼠几乎不会发生POCD,但提前给予Sap损伤胆碱能神经元,可诱发POCD;而在发生POCD的老年小鼠中,胆碱乙酰转移酶(ChAT)和囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VAChT)表达显著降低。



  PND的发生与预后


  POD发病率为11%~51%,且随年龄增加而升高;POCD发病率为10%~12%,在老年手术患者中发病率高达43.75%;出现POCD的患者术后一年死亡率增加8.5%,并且有15%的POCD患者会进展为痴呆。


  在一项2015年发表在《JAMA Surg》,旨在评估术后重大并发症和POD对不良转归如住院时间、转至其他医疗机构的概率、30天再住院率等的综合影响的研究表明,单独发生谵妄就会导致所有不良转归。当谵妄和其他并发症同时发生,对不良转归的影响最为严重。POD会导致住院时间延长、增加转至其他医疗机构的风险和再住院率,即谵妄与术后不良结果独立相关。


  一篇2017年发表在《Anesthesiology》的系统评价探究了非心脏手术患者POD与死亡率之间的关系。研究者针对34篇文献、累计7,738例患者进行分析后发现,在混杂因素存在的情况下,发生POD的患者死亡率增加3倍;在控制混杂因素后,POD与死亡率无显著相关性。因而,POD确实可增加术后并发症的发生风险,但对死亡率无明显作用。


  同时,POD与POCD的发生关系紧密。Marcantonio等人于2012年发表在《N Engl J Med》的研究就证明,与未发生POD的患者相比,发生POD的患者6个月后认知功能更难恢复到术前的基线水平(P<0.01)。其他围术期认知功能紊乱与预后的相关性还需进一步的研究。



  PND的预防


  对PND的预防和干预措施应当贯穿整个围术期。在术前应常规评估手术患者的认知功能及PND发生的危险因素,抑制患者术前焦虑和紧张的情绪,并采取一定的康复治疗手段;在术中需要合理使用麻醉药物,减轻炎症和疼痛反应,保持患者血流动力学稳定;在术后可采取多模式镇痛管理措施,以及对认知功能异常进行早期识别与干预。


  非药物预防手段 PND的非药物预防手段主要包括:


  ①在专业的教育和团队合作下进行多种干预措施,包括对认知评估、预防和治疗,完善医患沟通,帮助手术患者认知重新定向、改善睡眠、适应视听损害,保证营养支持和氧合,做好疼痛管理,促进早期下床活动和(或)进行物理治疗等。


  ②控制麻醉深度。在一项纳入921例超过60岁的非心脏手术患者的研究中,研究者将所有患者分为BIS组[将术中的脑电双频指数(BIS)控制在40~60]和对照组(不使用BIS监测,按常规处理)。结果表明,在BIS指导下丙泊酚用量减少21%,挥发性麻醉药用量减少30%;POD的发生率也由24.1%降到了15.6%。在另一项研究中,研究者比较了腰麻浅镇静组(BIS>80)和腰麻深镇静组(BIS为0~50)患者POD的发生情况,结果表明,浅镇静有利于降低髋关节手术POD的发生率。


  ③优化麻醉方式。Joanne Guay等人于2018年发表在《Anesthesia & Analgesia》的研究发现,外周神经阻滞可减少阻滞后30分钟内的运动痛,同时减少术后肺炎发生率,缩短术后首次活动时间,减少镇痛处理费用以及POD发生率。


  ④优化术后管理。采用多模式镇痛措施减少阿片类药物用量,并尽量减少引流管和静脉通路,促进患者早期活动和进食,减少其他刺激等举措,可明显减少手术患者POD的发生率。


  药物预防手段 PND的药物预防手段主要包括:


  ①右美托咪定可以提高手术患者的睡眠质量、缓解焦虑情绪,同时明显降低POD发生率,但是在使用时应当注意剂量,以避免不良事件的发生。


  ②既往研究结果表明,术中给予亚麻醉剂量的氯胺酮可预防POD的发生,减轻术后疼痛和炎症反应程度及阿片类药物的使用剂量,但是《柳叶刀》杂志最新的研究表明,单次亚麻醉剂量的氯胺酮不能有效预防POD,反而增加术后幻觉及噩梦的发生率。


  ③术后非阿片类镇痛药物的应用。研究证明,术后联合使用对乙酰氨基酚和丙泊酚或右美托咪定,可显著降低POD发生率、POD持续时间以及手术患者的住院时间。在一项随机、双盲、多中心试验中,研究者共纳入620例在腰硬联合麻醉下进行全髋关节或全膝关节置换术的老年患者,采用吗啡进行术后镇痛的患者POD发生率为11.3%,采用选择性环氧化酶抑制剂联合吗啡进行术后镇痛的患者POD发生率为6.1%,可见,选择性环氧化酶抑制剂联合吗啡镇痛可减少老年患者髋膝关节置换术POD的发生率。


  ④避免围术期不正确的药物使用。为了预防PND,围术期应当避免苯二氮卓类、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂的不正确使用。不应该在围术期预防性使用胆碱酯酶抑制剂。



  PND的干预


  若患者存在精神状态严重兴奋或抑制,以及对自己或他人可能产生危害,且行为干预疗法效果不佳,可使用抗精神病药物,但应当以最小有效剂量在最短使用时间治疗,且需每日评估患者情况。




睡眠障碍



  睡眠生理


  正常睡眠对于维持生理和心理功能极其重要。新生儿每天需睡眠12~18个小时,成年人只需要6~8个小时。睡眠可分为快动眼睡眠和非快动眼睡眠,后者又分为N1、N2和N3期。快动眼睡眠与人的记忆力和认知功能关系密切。慢波睡眠即深睡眠,也就是N3期,对人的生理功能恢复最为重要。



  睡眠障碍的现状


  常见的睡眠障碍包括睡眠时长不足、睡眠时间不对、睡眠质量不高。据世界卫生组织调查,27%的人群存在睡眠问题。全世界每4个人中就有1个人患有或轻或重的睡眠障碍。依据2015年中国睡眠研究会抽样调查结果显示,我国成年人失眠发生率已达38.3%,其中老年人失眠发生率高达74.1%。


  据调查,术后睡眠障碍的发生率高达42%,约25%的患者睡眠障碍可持续至术后15天,其中24%的患者需药物干预才能纠正。McKinley等人于2013年发表在J PsychosomRes的研究表明,重症患者睡眠紊乱发生率高达73%;超过57%的患者直至出院后6个月依然存在睡眠障碍。术后睡眠障碍可表现为术后第一晚睡眠质量下降,随后逐渐恢复;慢波睡眠同快速动眼睡眠基本一致,然而N2睡眠延长,相应的N3睡眠缩短。



  睡眠障碍的危害


  睡眠障碍存在多种危害,可导致认知、精神运动、情绪、记忆学习等问题;可促进炎症、增加胰岛素抵抗,导致肥胖、高血压、心脑血管疾病;增加激素依赖性癌症的患病风险;习惯性睡眠不足者(<6小时/夜)的全因死亡率显著高于正常睡眠需求者。


  睡眠障碍与认知功能障碍


  研究者借助MRI发现,慢性原发性失眠患者海马齿状回萎缩及神经元丢失,同时存在认知功能评分下降,由此证明,原发性慢性失眠者的认知功能下降存在相应的病理学基础。


  另有研究者应用腕动计记录患者睡眠质量,采用CAM量表评估谵妄。结果提示,患者术前夜间睡眠觉醒(WASO)占总睡眠时间的比值与POD显著相关。这种睡眠中断在术后2天仍然持续存在。而WASO<10%的患者术后未发生谵妄。


  同时,术后睡眠障碍可以加重睡眠呼吸暂停综合征患者的呼吸暂停,加重术后低氧血症,导致POD的发生。ICU患者发生POD后死亡风险增加10%。


  睡眠障碍与心血管系统


  慢性失眠是心脑血管意外的风险因素,慢性睡眠障碍可激活交感系统、导致低氧血症,促进炎症反应,从而加速动脉粥样硬化的进程。当术后急性睡眠障碍合并呼吸睡眠暂停综合征时,可增加心律失常和急性心肌缺血的发生风险。


  睡眠障碍与免疫系统


  睡眠障碍可导致促炎反应亢进,C-反应蛋白、白细胞介素6、白细胞介素7、肿瘤坏死因子-α以及髓系过氧化物酶等促炎介质的释放。炎症介质的释放会强化患者术后的神经病理性疼痛和痛觉过敏,而疼痛进一步导致患者睡眠障碍,从而形成恶性循环。研究表明对健康受试者进行短暂的睡眠剥夺即可引起中性粒细胞和单核细胞数目上升。而这一变化对手术患者的康复和抗感染将产生不利的影响。



  睡眠障碍的干预


  优化镇痛 大量临床研究表明,术后疼痛和睡眠障碍会相互影响、相互作用。疼痛会导致睡眠潜伏期延长,总睡眠时间减少;而睡眠障碍又可导致疼痛敏感,降低痛觉阈值。因此,采用多模式镇痛策略可以有效地减少术后睡眠障碍的发生。


  褪黑素 一项于2015年发表在《J Tehran Heart Cent》的研究共纳入145例择期行冠脉搭桥手术的患者,研究结果表明,术前口服褪黑素的患者的术后睡眠质量优于口服奥沙西泮的患者。由于该研究没有报告患者其他预后的情况如住院时间、并发症发生率、认知功能改变有无改善等,因此,关于褪黑素对睡眠质量的影响还有待进一步研究。


  唑吡坦 唑吡坦是一种短效的非苯二氮卓类化合物,通过结合γ-氨基丁酸A型受体(GABAA受体)产生催眠作用。研究显示,术前一天和术后当晚服用唑吡坦能够改善患者的主观睡眠质量,缓解疲劳感,减少术后觉醒次数,但唑吡坦不能改变睡眠结构。


  右美托咪定 使用常规镇静剂量的右美托咪定进行干预,患者的睡眠效率明显提高,睡眠破碎指数明显降低,N1期睡眠明显减少(浅睡眠减少),N2期睡眠增加,但慢波睡眠和快动眼睡眠没有明显变化。因而,右美托咪定可以从一定程度上改善睡眠质量。




焦虑与抑郁



  焦虑与抑郁现状


  随着经济飞速发展,心理健康成为国际重要公共卫生问题。2019年《柳叶刀·精神病学子刊》刊文:中国成人精神障碍终生患病率为16.57%,其中焦虑障碍患病率最高为7.6%,抑郁障碍次之为7.4%。该调查始于2012年,是由国家卫生健康委及科技部资助立项的“中国精神卫生调查”(China Mental Health Survey,CMHS),这也是首个覆盖全国的精神障碍流行病学调查。


  焦虑和抑郁是一对姐妹症状,抑郁障碍与焦虑障碍的共病率达到20%~80%,其中,60%~90%的抑郁障碍患者伴有焦虑,而50%的焦虑患者伴有抑郁,两者共病的不同人群略有差别。



  焦虑及抑郁与手术预后


  抑郁和焦虑是老年人的常见疾病,可能是导致晚年生活中情感痛苦的最常见原因,并显著降低老年人的生活质量。重度抑郁症(MDD)患者焦虑症状的存在与更严重的疾病结局有关,也会造成更大的心理社会残疾。


  抑郁是POD的独立危险因素,术前有抑郁症状的患者POD持续时间较长,术后功能恢复不完全。同时,手术前的焦虑抑郁状态会影响手术后的疼痛变化状况,2018年刊登在Anesth Pain Med的研究结果显示,从术前基线水平到术后6个月,疼痛和身体机能的改善与抑郁症和焦虑症状的改善有关。手术后3个月的总体疼痛状况的改变,显著影响了术后6个月抑郁和焦虑评分情况的变化,即使在对年龄、性别、躯体疼痛情况的基线水平、教育背景、阿片类药物使用和手术类型等因素进行控制后仍旧显现上述结果。更进一步,术前焦虑抑郁状态可能导致术后死亡率增加、住院时间延长、术后疼痛明显以及麻醉药物使用增加。



  焦虑与抑郁的干预


  麻醉科医生应当在术前经过筛查及时发现手术患者围术期抑郁及焦虑所存在的风险。术前对焦虑、抑郁的控制对患者术后疼痛的减轻、POD发生的减少及认知功能损害的降低均有很大作用。围术期有诸多对焦虑抑郁评估的量表,随着麻醉护士人员的增加,结合量表进行术前筛查将成为可能,并为焦虑抑郁的及时发现和干预提供重要帮助。


  咪达唑仑 咪达唑仑是术前应用最多的抗焦虑、镇静药物,咪达唑仑能够使患者情绪稳定,对不良刺激产生遗忘效应,消除患者对手术的紧张、焦虑和恐惧的情绪。


  大多数患者使用咪达唑仑后可平稳地达到镇静状态,但是部分患者会表现出与镇静作用截然相反的行为,这种现象称为矛盾反应。矛盾反应的机制可能与咪达唑仑激动脑内上行网状系统γ-氨基丁酸(GABA)A型-苯二氮卓类受体有关。虽然矛盾反应的发生率非常低(<1%),但是大家不要忽视。


  右美托咪定 右美托咪定是选择性较高的α2受体激动剂,同样具有良好的抗焦虑、镇静和镇痛作用。患儿在诱导麻醉前60分钟、诱导麻醉时和苏醒时3个时间点鼻内给予右美托咪定(1μg/kg),较口服咪达唑仑(0.5mg/kg)显著降低患儿的焦虑风险。


  氯胺酮 小剂量氯胺酮对患者术后抑郁情绪的改善有积极影响。研究表明术中应用小剂量氯胺酮可改善择期骨科手术患者术后抑郁样情绪,其机制可能与增加脑源性神经营养因子(BDNF)含量有关。这表明氯胺酮有望成为围术期抑郁有效的干预药物。




小结



  围术期中枢神经功能紊乱较为常见,且与手术患者预后密切相关,需要对其机制进行进一步的研究。在临床上,我们需要不断探索改善中枢神经功能紊乱的麻醉管理策略,维持健康的中枢神经系统功能,为良好手术预后提供安全保障。




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